星火燎原，ADC药物推动HER2阳性胃癌全程管理与前沿突破

会议伊始，中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授发表了主席致辞。周教授强调了本次研讨会主题与临床实践和前沿进展的紧密相关性，期待参会者通过专家们的精彩报告、病例分享和专题讨论获得医学前沿进展信息、影响最新的临床医学治疗理念和策略。

河北医科大学第四医院张风宾教授全面阐述了《HER2阳性晚期胃癌的全程管理策略》。目前HER2阳性晚期胃癌一线治疗以曲妥珠单抗联合化疗±免疫为主^1-2，多种新型药物的联合有望为HER2阳性胃癌提供更多治疗手段。在二线治疗中，时空异质性是多个抗HER2药物二线治疗失败的主要原因之一，HER2 ADC可能通过“旁观者”效应克服HER2耐药，因此新型ADC药物以及HER2双抗为HER2阳性胃癌二线带来新的曙光。例如，DESTINY Gastric-02研究显示，德曲妥珠单抗（T-DXd或DS-8201）二线治疗HER2阳性胃癌取得了41.8%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）达到12.1个月，这一结果明确了T-DXd在曲妥珠单抗治疗后进展的患者中具有显著疗效和良好安全性³。此外，不同HER2联合策略（抗血管生成药物、TKIs、免疫等）也为克服一线抗HER2耐药提供了新的治疗选择。在三线治疗方面，ADC药物打破HER2阳性后线治疗僵局，独特的结构及机制将进一步扩大获益人群。

DESTINY Gastric-01研究是一项随机、II期多中心、开放标签的研究，旨在评估T-DXd治疗既往接受过≥2线治疗的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性。该研究取得了突破性成果，ORR达到51.3%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.5个月，该数据表明T-DXd在HER2阳性胃癌的后线治疗中同样具有显著的抗肿瘤活性⁴。

DESTINY Gastric-06研究进一步验证了T-DXd在中国患者中的确切疗效，其中ORR为28.8%，中位PFS为5.7个月，中位OS为10.2个月，证实了T-DXd可作为HER2阳性晚期中国胃癌患者的三线及以上治疗选择⁵。

图2、3 张风宾教授分享《HER2阳性晚期胃癌的全程管理策略》主题报告

在随后的讨论中，中国医学科学院肿瘤医院杜春霞教授认为，ADC药物在二线及后线治疗HER2阳性患者中显示出良好的疗效和安全性，成为该人群的首选治疗方案。然而，HER2表达的异质性给治疗带来挑战，需要对转移灶进行活检以明确HER2状态，在原发灶与转移灶的HER2表达差异较大时，是否使用ADC药物仍存在疑虑。河北医科大学第四医院王俊艳教授则认为，基于DESTINY Gastric-01研究和DESTINY Gastric-06研究结果，T-DXd在多线治疗中均已显示出短期良好的疗效和耐受性，因此即使转移灶和原发灶的HER2表达不一致，鉴于旁观者效应，只要存在阳性结果，就应考虑使用抗HER2治疗。同时，在未来胃癌的全程管理中，ADC药物还需要进一步分层找到优势人群。此外，鉴于晚期胃癌一线治疗后的二线治疗选择有限，未来应探索新的靶点和治疗模式，包括新的靶点应用、双抗药物等，以及如何根据一线治疗的影响来选择二线治疗策略。

北京协和医院姚光宇教授分享了《2024ESMO晚期胃癌治疗研究进展》的主题报告。

在HER2阳性胃癌的一线治疗中，KEYNOTE-811研究的最终更新数据显示，PD-1单抗联合曲妥珠单抗和化疗能够显著改善PD-L1 表达CPS>1患者的OS和PFS⁶。DESTINY-Gastric03研究则评估了不同剂量T-DXd单药或联合氟嘧啶类药物和/或PD-1单抗一线治疗HER2阳性胃癌的疗效。研究结果显示，T-DXd 6.4 mg/kg单药治疗组的ORR为49%，中位PFS为9个月，中位OS为18个月，显示出了强大的单药抗肿瘤活性。此外，T-DXd 6.4 mg/kg联合氟尿嘧啶的治疗方案显示出更高的ORR，达到78%，中位PFS为20个月，中位OS为23个月，这表明联合治疗方案可能为患者带来更显著的临床获益。然而，研究也发现，T-DXd 6.4 mg/kg联合全剂量氟尿嘧啶和PD-1单抗虽然显示出抗肿瘤活性，但与较高的毒性副作用相关。T-DXd 5.4 mg/kg较低剂量联合氟尿嘧啶和PD-1单抗安全性可控，在HER2阳性胃癌中显示出具有前景的早期抗肿瘤活性。因此，研究者正在进一步评估T-DXd联合氟尿嘧啶和免疫治疗在HER2阳性、PD-L1 CPS≥1%的胃癌患者中的疗效和安全性。这一研究为未来的治疗策略的研发提供了重要的数据支持⁷。

对于HER2阴性胃癌，SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）联合化疗一线治疗HER2阴性胃癌的III期研究也显示出了显著的OS和PFS改善⁸。GEMlNl-Gastric研究则探讨了Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）联合化疗一线治疗HER2阴性胃癌结果，同样显示出良好的疗效和可控的安全性⁹。

此外，报告还涉及了多个靶向Claudin 18.2的一线胃癌研究、KN026联合化疗治疗一线曲妥珠单抗经治胃癌患者的疗效及安全性¹⁰，以及SHR-A1904（Claudin 18.2-ADC）用于治疗胃/胃食管结合部腺癌患者的I期研究结果¹¹。

图4、5 姚光宇教授分享《2024ESMO晚期胃癌治疗研究进展》主题报告

北京潞河医院严冬教授指出，胃癌治疗的进展主要集中在精准医疗领域。目前，针对HER2阳性患者的治疗策略已经有所发展，不仅包括高表达患者，也涵盖了低表达患者。除了HER2，其他靶点如FGFR和c-MET等也在研究中，虽然占比不高，但对特定基因类型的患者可能提供特定治疗方案。未来治疗可能更多依赖于篮子试验和伞状试验，以针对特定靶点进行分组治疗。北京友谊医院邓薇教授表示，对于HER2阴性的患者，双免治疗也展示出了良好的疗效，尤其是对于PD-L1 CPS<5的患者。然而，对于PD-L1 CPS≥5的患者，是否采用双免治疗替代单免治疗，仍需个体化分析。王俊艳教授强调，精准治疗是未来胃癌治疗的主要方向，尤其是对于CPS<5的HER2阴性人群，Claudin 18.2是一个有潜力的靶点。随着靶向Claudin 18.2的单抗上市，将为患者提供更多的治疗选择。未来研究将聚焦于精准靶点筛选和分层，以及与其他靶点和免疫治疗的联合治疗策略。Claudin 18.2的表达率在胃癌中较高，为40%-60%¹²，这表明可能有更多的患者群体能从中受益。然而，不同临床试验中对Claudin 18.2的判读标准需要进一步规范。

随后，中山大学附属第三医院陈展洪教授分享了《一例HER2扩增胃癌多发转移的病例》。患者是一位HER2阳性胃癌伴多发转移的80岁老年女性，2022年1月确诊为胃癌IV期并伴有多发淋巴结转移和肝转移（pT4bN2M1），基因检测显示PD-L1 TPS<1%；HER2扩增。患者有肝癌消融术史，消融术后未发现肿瘤复发迹象。一线治疗方案为曲妥珠单抗+PD-1单抗+化疗。治疗过程中，患者耐受性差，出现恶心呕吐等不良反应，但病情一度稳定，PFS为6个月；然而，随着疾病的进展，患者接受了二线治疗德曲妥珠单抗，后续联合了PD-1单抗4周期，达到部分缓解（PR），PFS为5个月；三线治疗方案采用雷莫西尤单抗联合白蛋白紫杉醇，最终患者的整体生存期达到23个月。该病例展示了高龄晚期胃癌治疗的挑战性，在治疗选择上需要综合考虑的多方面因素，包括患者的年龄、体力状态、疾病进展速度以及对治疗的耐受性。尽管治疗过程中存在困难，但患者从新颖的靶向治疗中获得了生存的延长，为临床提供了借鉴的经验。周爱萍教授也指出，2022年KEYNOTE-811的生存结果和亚组分析尚未报告，若如今治疗，该患者的一线治疗策略会更多地考虑到PD-L1的表达情况。

随后讨论环节邓薇教授提到，尽管雷莫西尤单抗联合紫杉醇是二线治疗的标准方案，单疗效有限，HER2阳性患者的治疗仍需积极探索其他靶向治疗的可能性。ADC药物如T-DXd的应用正在从三线推进到二线，乃至一线，显示出良好的前景。传统的二线治疗将会受到极大的挑战，但我们在临床实践中要综合考虑药物的医疗卫生经济学、患者的耐受性以及对后续治疗的影响。王俊艳教授提示，尽管患者在一线治疗中取得了良好效果，但高龄和肝转移使得后续治疗面临挑战。对于PD-L1低表达的HER2阳性普通患者，化疗联合靶向治疗仍然是目前的首选策略。未来ADC药物的应用和临床研究将为晚期胃癌患者提供更多选择。

北京协和医院赵林教授总结道，对于胃癌患者需重视HER2检测的阳性率和准确性，尤其是胃食管结合部癌和肝转移患者。当前KEYNOTE-811研究模式和T-DXd等ADC药物显示出治疗潜力，可能成为HER2阳性胃癌一线治疗的新选择。同时，PD-L1低表达患者治疗方案以及多原发癌问题也需关注和深入思考。

最后，周爱萍教授对本次会议进行了总结。她指出，未来胃癌治疗的分层将更加丰富多彩，从早年的单一HER2检测到现在的PD-L1、MMR蛋白、Claudin 18.2、FGFR2b等新靶点的常规检测，体现了精准医疗的趋势。在HER2阳性胃癌中，PD-L1的表达将指导更精准的治疗。对于HER2阴性患者，免疫与化疗的联合策略也在不断的革新。另外，ADC药物如T-DXd、维迪西妥单抗等的应用正在从后线推进到一线，显示出良好的疗效。当前的挑战在于如何为每一位患者量体裁衣、优化排兵布阵，制定精准的整体治疗策略，我们希望最终能将胃癌患者的治疗转化为慢病管理，利用先进的治疗手段，兼顾安全性和耐受性，不仅延长生存期，并争取实现部分患者的治愈。此次会议聚焦于HER2阳性胃癌的全程管理，分享了最新的临床进展和病例经验，将为未来的治疗提供宝贵的参考。

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