前沿进展 | Lancet重磅发布：肝移植与化疗双剑合璧破解结直肠癌肝转移治疗困境

对于不可切除CRC肝转移患者，肿瘤降期成为一个重要的治疗目标，旨在帮助该类患者进行二次切除。研究表明，在化疗有效后进行手术切除可提升患者的5年生存率³，但最终能够进行二次根治性手术的患者仅为13-50%。因此，全身化疗被视为不可切除的CRC肝转移患者的标准治疗方案。

在这种背景下，肝移植最初作为一种有前景的治疗方法出现。1980至90年代，欧洲对50名CRC肝转移患者的肝移植初步结果显示，5年生存率仅为18%⁴。由于器官短缺及肝移植常见适应症中的高生存率，CRC肝转移一度被认为是肝移植的禁忌症。

随着化疗效果的提高、移植团队经验的增加、对转移性疾病理解的加深，以及影像学和免疫抑制技术的进步，重新考虑在对化疗有反应的精心挑选的CRC肝转移患者中进行肝移植的必要性显得愈发重要。挪威的一项试验的初步结果显示出良好的前景，该试验对21名CRC肝转移患者进行了肝移植，5年生存率达60%⁵。这些发现为进一步探索通过活体肝移植等其他途径进行CRC肝转移肝移植提供了基础，并增加了在全球实验性项目中使用肝移植的机会。

尽管如此，肝移植加化疗与单纯化疗的效果仍需在全身治疗持续改善的背景下进行验证。最近的一项系统综述得出结论，仍需前瞻性试验来进一步提供证据，以确定肝移植在无法手术切除的转移性CRC中的作用⁶。因此，团队设计了TransMet试验（NCT02597348），以评估肝移植加化疗与单纯化疗在永久性不可切除的CRC肝转移患者中的潜在临床益处。

TransMet是一项多中心、开放标签、前瞻性随机对照试验。纳入标准为18-65岁，体能状态ECOG评分为0-1，经组织学证实的CRC腺癌、BRAF野生型CRC患者，且经独立验证小组确认其结直肠肝转移病灶永久不可切除。并且根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST），在最后一次化疗期间达到稳定病情或部分缓解至少3个月。入组患者以1:1的比例随机分配到肝移植联合化疗组或单纯化疗组。在肝移植联合化疗组中，患者将在接受肝移植手术后，进行个体化的免疫抑制方案。即第0天接受甲基泼尼松龙（10 mg/kg；静脉注射）、他克莫司（0.1 mg/kg；经胃管给药）和霉酚酸酯（1 g；静脉注射；每日两次）。前14天内维持他克莫司的给药剂量在6−10 ng/mL，2个月内将霉酚酸酯换为依维莫司（5−8 ng/mL），在引入哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂后将他克莫司的剂量降低至3−5 ng/mL，并在前3−6个月内逐渐减少类固醇剂量。在化疗组中，患者进行系统化疗，化疗类型、持续时间和给药方式根据肿瘤反应和毒性决定。研究的主要终点是5年OS率。次要结果包括3年OS率、3年和5年无进展生存（PFS）率、次要PFS和5年次要PFS率、3年和5年复发率以及与健康相关的生活质量。PFS定义为肝移植后首次复发的时间，次要PFS定义为肝移植后首次复发且未达到二次缓解的时间，用于评估复发治疗的效果。

2016年2月18日至2021年7月5日，共157名患者接受资格评估，其中63名患者因不符合标准被排除（见图1），共有94名患者被纳入意向治疗人群。其中47名在肝移植联合化疗组，47名在单纯化疗组。在剔除有重大偏差的患者后，符合治疗方案的人群包括36名肝移植联合化疗组患者和38名单纯化疗组患者。

图1 试验设计

在基线（表1）和随机分配时（表2），两组患者的疾病特征相似。患者的中位年龄为54.0岁（范围：47.0−59.0），94名患者中55名（59%）为男性，39名（41%）为女性。肝移植联合化疗组患者均有同步转移，单纯化疗组除两人外均有同步转移。

 表1 意向治疗人群诊断时基线特征

表2 意向治疗人群随机分配时基线特征

在肝移植联合化疗组的47名患者中，有38名（81%）在随机分配后中位50.5天（范围：30.0–65.0）内接受了肝移植，其中30名（79%）患者在最后一次化疗后2个月内进行手术。有9名患者（19%）因等待肝移植期间出现肝内或肝外进展（5名）、术中发现肝外疾病（3名）或在术前检查中发现前列腺癌（1名）而未接受肝移植。严重并发症发生率为34%，再次移植率为8%，3个月内死亡率为3%，已在先前报告中说明⁷。

在单纯化疗组的46名患者，从随机分配开始接受了中位数为16（范围：5-45）个周期的化疗，其中6名患者（13%）接受了一线治疗，3名患者（7%）接受了二线治疗，37名患者（80%）接受了三线治疗。3名患者接受了局部消融治疗，11名患者接受了放射栓塞治疗以增加局部控制。研究期间，9名患者意外地接受了部分肝切除术（7名）或肝移植（2名）。

疗效分析显示，在94名意向治疗人群中，中位随访时间为59.3个月（范围：42.4−60.2），共报告56例死亡。肝移植联合化疗组的中位生存期未达到，而单纯化疗组的中位生存期为29.7个月。肝移植联合化疗组的5年OS率为56.6%，而单纯化疗组为12.6%（HR 0.37 [95% CI 0.21−0.65]；p=0.0003；见图2A）。肝移植联合化疗组的3年OS率为65.5%，单纯化疗组为38.9%。

在符合方案人群分析中，肝移植联合化疗组的中位生存期未达到，单纯化疗组的中位生存期为26.6个月（HR 0.16 [95% CI 0.07−0.33]; p<0.0001；见图2B）。肝移植联合化疗组的5年OS为73.2%，而单纯化疗组为9.3%。肝移植联合化疗组的中位PFS为17.4个月，单纯化疗组为6.4个月，3年PFS率分别为32.9%和3.9%，5年PFS率分别为19.9%和0%（HR 0.34 [95% CI 0.20−0.57]; p<0.0001；见图2C）。

图2 肝移植联合化疗组和单纯化疗组疗效分析

在符合方案的肝移植联合化疗组36名患者中，26名（72%）出现了孤立复发，包括肝脏（1名）、肺部（14名）、淋巴结（3名）、其他部位（5名）或多个部位（3名）。其中19名（73%）接受了化疗。12名（46%）接受了手术或局部消融（肝脏1名，肺部8名，CRC1名，其他部位2名）。肝移植联合化疗组的中位次要PFS为35.4个月，5年次要PFS率为36.1%（见图3）。在符合方案分析人群的最后随访中，肝移植联合化疗组的36名患者中有15名（42%）无疾病存活，而单纯化疗组仅有1名（3%）。

图3 符合方案人群中肝移植联合化疗组接受肝移植的患者的次要PFS

安全性分析显示，40名接受肝移植的患者（来自任一组）中有32名（80%）观察到了110起严重不良事件，仅接受化疗的54名患者中有45名（83%）观察到了69起严重不良事件。在肝移植联合化疗组的36名接受移植的患者中，有3名（8%）因原发性功能不全、术后发现移植物中胆囊癌或因过大肝移植物导致的腔静脉阻塞而进行再移植。1名患者术后因多脏器功能衰竭死亡。最常见的3级或更严重的并发症为胆道并发症（n=4）、肺部并发症（n=3）、早期移植物功能不全（n=3）、原发性功能不全（n=2）、术后出血（n=2）和浅表部位感染（n=2；见表3）。

表3 符合方案人群中肝移植联合化疗组的术后并发症情况

肝移植联合化疗组有8名（36%）出现3级或4级毒性反应（见表4）。单纯化疗组有17名（47%）出现与化疗相关的3级或4级毒性反应（见表4）^8,9。

表4 符合方案人群中随机分组后与化疗相关的毒性反应

健康相关的生活质量分析显示，在符合方案人群中，有55名（74%）的健康相关生活质量数据可用。肝移植联合化疗组的QLQ-C30全球健康评分中位数为75（范围：58–83），单纯化疗组为71（范围：58–83），两组之间在QLQ-C30评分上没有显著差异。随着时间的推移，全球健康评分在两组之间没有显著变化。然而，单纯化疗组的身体功能呈现逐渐下降的趋势，并且疲劳、疼痛、呼吸困难和食欲下降等症状也有所增加。