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近期，我国自主研发的PD-1抑制剂——替雷利珠单抗（商品名：百泽安/TEVIMBRA），正式获得欧洲药品管理局（EMA）批准，用于一线和二线及以上治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的三项适应症1，实现了在欧盟晚期NSCLC全线适应症获批。此外，替雷利珠单抗在SCLC和NSCLC围术期的研究也取得成功，实现了肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益大满贯。借此机会，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心刘慧教授，对此次获批以及替雷利珠单抗在肺癌领域的开拓历程进行梳理汇总。
- 刘慧教授 -
中山大学肿瘤防治中心
放疗科副主任，主任医师，教授，博士生导师
IASLC（国际肺癌研究协会）分期及预后委员会委员/放疗核心小组委员
IASLC（国际肺癌研究协会）多学科治疗委员会(GMPS)委员
NRG-RTOG（肿瘤放射治疗协作组) 国际委员/协调员
ITMIG（国际胸腺肿瘤协作组）会员
ASTRO（北美放射肿瘤协作组）会员
中国抗癌协会（CACA）纵隔肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会（CACA）食管癌专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）放射治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）纵隔肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌专委会委员
广东省医学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学会放射肿瘤分会常务委员
广东省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
广东省胸部肿瘤防治研究会副理事
欧美双认可，替雷利珠单抗开拓海外创新之路
刘慧教授指出，替雷利珠单抗的“出海”之路始于2023年。2023年9月，基于RATIONALE-302研究2的结果，替雷利珠单抗获EMA批准用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）3；次年年初，这一适应症获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准4，成为首个同时在欧美市场获批的国产PD-(L)1单抗药物，为国产创新药物带来了新的国际突破。本次在欧盟获批的3项晚期NSCLC适应症，分别是基于3项关键临床研究，覆盖晚期一线肺鳞癌、晚期一线非鳞癌和经治的NSCLC三大治疗领域。
在一线治疗晚期肺鳞癌方面，RATIONALE-307研究5,6显示，替雷利珠单抗联合化疗客观缓解率（ORR）达到了74%，中位无进展生存期（mPFS）达到9.6个月，疾病进展风险降低57%。更引人注目的是，中位总生存期（mOS）的显著提升至26.1个月，死亡风险降低了47%。值得一提的是，研究中近六成的对照组患者在疾病进展后接受了替雷利珠单抗治疗，这些患者的治疗模式与RATIONALE-303研究中的替雷利珠单抗治疗组相似，RATIONALE-303研究已经充分论证了替雷利珠单抗在后线治疗的疗效，交叉治疗用替雷利珠会让化疗组OS获益更明显。即使在如此高的交叉率前提下，替雷利珠单抗联合化疗组相较对照组依然展现出了显著的mOS和长期生存率的改善，凸显了替雷利珠单抗在一线治疗中的优异疗效。近期ESMO大会更新了RATIONALE-307研究的长生存数据，接受一线替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者4年OS率达32.2%，意味着三分之一患者活过四年，为晚期肺鳞癌患者带来了长生存获益。
对于晚期非鳞状细胞肺癌的一线治疗，RATIONALE-304研究7,8亦展现了替雷利珠单抗联合化疗的优异疗效，其中位无进展生存期（mPFS）达到9.8个月，疾病进展风险降低了39%。中位总生存期（mOS）为21.6个月，死亡风险降低了32%。值得关注的是，该研究纳入的患者中，超过四成PD-L1表达水平低于1%，超过三分之一的患者存在远处转移，基线状况较差，但更贴近临床实践，使得这一研究结果在临床上更具指导性，更体现出阳性结果的来之不易。与RATIONALE-307研究相似，对照组患者在疾病进展后也可以交叉使用替雷利珠单抗。
在晚期NSCLC经治患者的治疗领域，RATIONALE-303研究9显示，替雷利珠单抗作为单药治疗，中位总生存期（mOS）达到16.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，客观缓解率（ORR）为23%，且替雷利珠单抗的治疗效果不受PD-L1表达水平和肿瘤细胞类型的限制，为后线治疗提供了有力的证据。
不断突破，拓展肺癌免疫治疗新边界
刘慧教授表示，小细胞肺癌（SCLC）以其快速进展和高度恶性著称，长久以来在治疗上给医学界带来了严峻的挑战，随着免疫治疗策略的引入，这一难题开始出现转机。一项关键的III期临床研究——RATIONALE-312研究10，其结果在以最新突破口头报告的形式公布于2023年在新加坡举办的世界肺癌大会（WCLC），并在肺癌领域著名学术期刊Journal of Thoracic Oncology上发表，为替雷利珠单抗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗中提供了坚实的科学依据。该研究的积极结果也促使国家药品监督管理局（NMPA）近期批准了替雷利珠单抗与依托泊苷及铂类联合用于ES-SCLC的一线治疗方案11。
RATIONALE-312研究10是一项III期、随机对照的关键注册研究，其主要目标是评估总生存期（OS），同时考察无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性等次要终点。该研究共纳入457名患者，是PD-1单抗针对中国SCLC人群成功的最大规模的Ⅲ期临床研究，对中国ES-SCLC免疫治疗做了充分的探索和验证。
研究结果显示10，替雷利珠单抗联合含铂化疗为ES-SCLC患者带来了显著的生存获益，中位OS长达15.5个月，2年OS率达33.2%，3年OS率更是突破性地达到了25%，意味着有四分之一的ES-SCLC患者可以生存超过3年，刷新了免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC的3年生存率纪录，有望真正实现ES-SCLC患者的长生存。
除此之外，在当前关注度颇高的NSCLC围术期治疗领域，替雷利珠单抗也取得了新的进展。RATIONALE-315研究12是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，RATIONALE-315研究12宣布其主要病理缓解（MPR）、无事件生存期（EFS）两项主要终点均达到阳性，我们非常欣喜地看到替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%，较既往同类Ⅲ期研究20%左右的pCR更是实现了翻倍提升，带来了史上最高的pCR率。在今年的ESMO Virtual Plenary（虚拟全体大会）上，RATIONALE-315研究公布了生存数据。此次结果13显示，经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗可显著改善降低患者进展/复发风险，（EFS HR=0.56，95% CI: 0.40-0.79），与研究者评估的EFS（HR：0.55，95%CI: 0.39-0.77)获益一致，且在事先预设的各个亚组中，鳞癌&非鳞患者，II期&III期患者替雷利珠联合化疗相较化疗均一致延长患者EFS。RATIONALE-315研究的成功为手术NSCLC患者提供了围术期免疫治疗最佳解决方案。
小结
此次替雷利珠单抗的“出海”，不仅是中国医药创新领域的一个标志性成就，更彰显了全球监管机构对中国医药创新实力的肯定，必将激励国内医药企业在创新药物研发上不断前行。在肺癌治疗领域上，替雷利珠单抗已经通过一系列关键III期临床研究——从针对晚期NSCLC的RATIONALE-307、RATIONALE-304和RATIONALE-303研究，到聚焦围术期治疗的RATIONALE-315研究，再到针对ES-SCLC的RATIONALE-312研究，这五大III期研究的成功让替雷利珠单抗（百泽安）成为目前全球唯一实现肺癌免疫治疗全人群获益的PD-(L)1单抗。刘慧教授分享，在目前替雷利珠单抗肺癌治疗全线覆盖的基础上，期待替雷利珠单抗可以持续探索更多的创新治疗模式，如联合新型药物，与放疗交叉应用等，为全球肿瘤患者带来更多的生存益处和生活质量的显著提升。
编辑：Adipocyte
排版：Yian
执行：Uni
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