2024 CSCO丨周俊教授：新型靶点开发与联合用药策略或将成为胃癌治疗重要发展方向

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举办，本届大会继续秉承CSCO的根本宗旨，以“以患为本，共享未来”作为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。值此之际，医脉通特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授分享胃癌领域免疫治疗及生物标志物相关探索的最新进展。

在近日美国食品药品监督管理局（FDA）召开的ODAC会议上，讨论了PD-L1表达的临界值（cutoff）及其能否作为上消化道肿瘤，尤其是胃癌和食管癌免疫治疗的生物标志物（Biomarker）。根据公布的结果，针对胃癌的讨论中，对于“联合阳性分数（CPS）＜1的患者，免疫治疗不仅无益，反而可能增加不良反应”，13位专家中有10位同意，因此不建议在CPS＜1的胃癌患者中使用PD-L1抑制剂联合化疗或靶向治疗。然而，对于CPS≥1的患者，免疫治疗仍有一定的获益空间，尤其是在CPS≥5的患者中，效果更为显著。

类似的结果也出现在食管癌的讨论中，13位专家中有11位同意，1位不同意，1位弃权，表明在CPS＜1的食管癌患者中，免疫联合化疗或靶向治疗同样无显著获益。总体来看，投票结果显示了压倒性的共识：在CPS＜1的胃癌和食管癌患者中，免疫联合治疗并不推荐。

这一结果为未来胃癌和食管癌的免疫治疗、特别是PD-1和PD-L1抑制剂的使用提供了明确的指导。在胃癌领域，CPS被认为是一个相对实用且易于获得的生物标志物。此外，其他与免疫相关的标志物如MSI（微卫星不稳定性）和TMB（肿瘤突变负荷）也具有重要意义。如果患者的检测结果显示为dMMR（错配修复缺陷）、MSI-H（高微卫星不稳定性）或者TMB-H（高肿瘤突变负荷），那么这些患者的免疫治疗获益是明确的。这类患者的免疫治疗选择已被全球广泛认可，并且是各大指南推荐的治疗方案。然而可惜这类患者在总体人群中的比例较低。因此免疫或免疫联合化疗主要适用于经过筛选的少数MSI-H、dMMR或TMB-H的患者。这是目前在胃癌和食管癌免疫治疗领域的共识和实践方向。

在胃癌治疗中，除了PD-L1，其他多个与细胞膜蛋白相关的靶点如HER2、Claudin18.2和FGFR2b也取得了积极进展。这些靶点的研究不仅有已上市的药物支持，还有多个潜在药物正在进行临床验证。

HER2是一个非常成熟的靶点，尤其是在ToGA研究之后，曲妥珠单抗作为单抗类药物在胃癌一线治疗中取得了显著成功，并且其疗效在过去十多年中得到了持续验证。对于HER2阳性患者，尤其是免疫组化2+、FISH阴性的高表达人群，抗HER2的ADC药物（如德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗）均显示出明确的疗效。不同药物的获益空间与入组人群及ADC药物的结构有关，尤其是Payload（载荷）的不同。德曲妥珠单抗的载荷是SN38（一种拓扑异构酶I抑制剂），而维迪西妥单抗的载荷是MMAE（一种抗微管小分子）。由于胃癌二线治疗通常使用紫杉类药物，因此在三线及后线治疗中，使用MMAE载荷的ADC药物可能不及SN38载荷的药物疗效显著。尽管如此，HER2阳性胃癌患者在二线和三线ADC药物治疗中的疗效已在全球范围内得到验证。

针对FGFR2b的研究主要基于II期FIGHT研究，该研究在FGFR2b免疫组化阳性及ctDNA阳性人群中显示出非常良好的数据。特别是无进展生存期（PFS）显著延长、中位总生存期（OS）达到了25个月，这在晚期胃癌一线治疗中是一个非常亮眼的结果。值得注意的是，FGFR2b阳性患者在晚期胃癌中的比例较高，约占20%-30%。未来随着III期临床试验的进一步验证，靶向FGFR2b的药物有望惠及更多晚期胃癌患者。

Claudin18.2也是当前胃癌治疗中备受关注的靶点，尤其是在ADC药物的研发上。在GLOW研究和SPOTLIGHT研究中，针对Claudin18.2的治疗主要集中在免疫组化2+/3+、表达≥75%的人群，这类患者约占38.4%。相比单抗药物，ADC药物的适应人群更广，甚至在Claudin18.2中等表达（2+/3+、≥40%）的患者中也能获得良好疗效。部分公司正在开发针对≥10%的低表达患者的相关药物，并结合免疫治疗和化疗显示出良好的临床前景。在我们开展的临床试验中，Claudin18.2靶点的ADC药物在二线及后线治疗中PFS达到7.16个月，这在胃癌治疗中也是一个非常惊艳的结果。

综合来看，HER2、FGFR2b和Claudin18.2靶点的研究覆盖了70%-80%的晚期胃癌患者群体，结合PD-L1≥5%的人群，这些靶点的药物在未来有望通过免疫、靶向和ADC药物的多种组合，进一步提升胃癌患者的临床获益。随着这些药物的上市，胃癌治疗的策略将更加复杂和多样化，也为患者带来了更多的治疗选择和希望。可以预见，随着研究的深入胃癌的临床疗效和患者的生存获益将得到显著提升。

胃癌领域，最近在顶级期刊上发表或大会中公布的研究主要集中在两大方向：免疫治疗和靶向治疗。

在免疫治疗方面，已有多项重要研究的长期随访数据公布。例如CheckMate-649和KEYNOTE-859的研究结果展示了免疫治疗的持续获益。特别是CheckMate-649的四年随访数据显示，接受免疫治疗的患者在OS方面具有长期获益。在中国亚组人群中，四年的OS率达到了25%，这意味着胃癌患者在一年内的获益率超过50%，两年约为30%，四年则为25%。这些数据表明，免疫治疗在特定人群中，尤其是CPS≥5的患者中，能够显著改变治疗格局并改善预后。

在靶向治疗方面，针对Claudin18.2的研究备受关注。去年SPOTLIGHT和GLOW研究的结果首次公布，近期NEJM也对这两项研究进行了汇总报道。研究结果表明，Claudin18.2免疫组化2+/3+且表达≥75%的患者群体从佐妥昔单抗联合化疗中获益显著，表现为PFS和OS的改善。然而，尽管佐妥昔单抗联合化疗在PFS和OS方面表现出持久的获益，其客观缓解率（ORR）并不理想。新的研究表明，Claudin18.2靶点与免疫治疗具有协同增效作用，PD-1单抗联合佐妥昔单抗的治疗方案在临床实践中也展现了良好的前景。

此外，Claudin18.2的ADC研发进展迅速。ADC药物的覆盖面更广，能够纳入Claudin18.2免疫组化2+/3+且表达≥40%的患者群体。临床试验结果显示，这类药物在中高表达人群中PFS可达到约7个月，尤其是在晚期胃癌二线治疗中。因此，未来针对Claudin18.2的靶点研发、特别是单抗与ADC药物的联合治疗可能成为改变临床实践的关键举措。在新靶点方面，双抗疗法也展现出初步的探索性成果，显示出一定的潜力。未来，新的靶点和联合用药策略将成为胃癌治疗的重要发展趋势。

同时，抗血管生成药物的研发也在胃癌治疗中取得了进展。由徐瑞华教授牵头的FRUTIGA研究探讨了呋喹替尼联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗中的效果。数据显示，该组合治疗的PFS达到了5.6个月，尤其是在弥漫型胃癌和淋巴结转移的患者中PFS可达6.2个月。然而遗憾的是，该研究OS的改善并不显著，这可能与试验设计和入组人群的基线差异有关。而在OS上能否“再进一步”，还需要进一步优化临床试验设计。

总体而言，胃癌领域的免疫治疗和靶向治疗正在快速发展，特别是在Claudin18.2靶点和抗血管生成药物的研究中，未来有望通过更精准的治疗策略进一步改善患者的预后。