前言
近年来，随着新型治疗手段的不断涌现，尿路上皮癌（UC）的治疗格局也不断优化。基于全球III期临床试验CheckMate-274研究的积极成果，纳武利尤单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为了我国首个且目前唯一获批用于UC辅助治疗的PD-1抑制剂，革新了UC辅助治疗格局。不仅如此，今年CheckMate-274研究最新进展表明，纳武利尤单抗具有明显总生存期（OS）获益趋势1，这一结果再次引起了临床对UC辅助治疗领域的关注。借此机会，我们特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李悦教授来参加「沃有泌方」专家访谈系列节目，分享UC辅助治疗格局的变化，并探讨纳武利尤单抗在UC领域的应用发展。
破局而立
CheckMate-274开启UC辅助免疫治疗时代
UC是临床常见的泌尿生殖系统肿瘤之一，其中肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）由于具有较高的侵袭性和转移潜能，治疗难度较大，成为临床关注重点。李悦教授介绍，根治性切除术是MIUC的标准治疗方法，但约一半的患者会出现术后复发，长期生存率不理想。因此，为了尽量杀灭微小残留病灶、减少术后的肿瘤复发和转移，术后辅助治疗的重要性日益凸显，相关方案优化也成为了MIUC领域的重要探索方向。
化疗是临床最早探索的MIUC辅助治疗方式，但是多项国际临床试验结果不甚理想2,3，目前支持常规术后辅助化疗的随机III期临床研究证据有限，且就临床使用情况来看，部分患者无法耐受铂类化疗毒性，预后相对较差，约 30%-50%的UC患者不适合接受顺铂化疗4。因此，辅助化疗在MIUC中的应用尚存在争议，亟需有效的新型辅助治疗方案改善这一现状。在此背景下，随着免疫治疗在肿瘤领域的兴起，聚焦于UC辅助免疫治疗的多项研究也陆续开展，尽管免疫治疗应用于UC辅助领域的首项III期临床试验IMvigor010研究最终只取得阴性结果——无病生存期（DFS）结果未达到主要研究终点5，但是随后的CheckMate-274研究达到了DFS主要研究终点6，其结果一经公布就革新了UC辅助治疗的格局，美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA先后批准纳武利尤单抗用于UC辅助治疗，自此UC辅助治疗进入了免疫新时代。
精准打击
纳武利尤单抗为高复发风险人群带来生存获益
不同MIUC患者的根治性切除术后复发风险存在差异，故精准识别高复发风险人群对于辅助治疗的应用至关重要。对此，李悦教授介绍，根据临床研究数据和实践经验，MIUC患者根治性切除术后的高复发风险人群主要有三类7-9：淋巴结阳性的患者，行新辅助化疗且术后病理分期≥ypT2的患者，以及未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3的患者。
针对高复发风险人群，CheckMate-274研究已经明确证实了辅助免疫治疗的生存获益。CheckMate-274研究是一项随机 III 期研究，纳入根治性切除术后高复发风险的MIUC患者。患者被随机分配至纳武利尤单抗组（NIVO）组或安慰剂（PBO）组，接受≤1年的治疗，主要研究终点为意向性分析（ITT）人群和PD-L1表达≥1%人群的DFS。李悦教授强调，CheckMate-274研究同时纳入了膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌患者，为广泛的高复发风险MIUC患者提供了证据支撑。
三年随访研究结果显示10，在ITT人群中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组两倍以上（22.0个月 vs. 10.9个月），复发或死亡风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.58-0.86）。在PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的六倍以上（52.6个月 vs. 8.4个月)，复发或死亡风险降低48%（HR 0.52，95%CI：0.37-0.72）。今年EAU上更新了最新OS结果1，无论ITT人群中还是PD-L1表达≥1%人群中，OS数据均更倾向于NIVO组。ITT人群中，NIVO组及PBO组的中位OS分别为69.5个月和50.1个月（HR 0.76，95%CI 0.61-0.96）；PD-L1≥1%人群中，NIVO组的OS也显示出明显的获益趋势（HR 0.56，95%CI 0.36-0.86）, NIVO组和PBO组36个月的OS率分别为71.3%和56.6%（CheckMate-274研究OS数据尚未达到统计学阈值，仍在随访中）。
李悦教授表示，由于CheckMate-274研究的优异结果，目前纳武利尤单抗已经成为了我国UC辅助治疗的标准方案，不仅能帮助根治性切除术后高复发风险患者实现长期无病生存、延长生存时间，还能减少因辅助化疗带来的不良反应，改善患者生活质量。
不止于此
纳武利尤单抗有望助力我国晚期UC全程管理
除了MIUC阶段，晚期UC由于预后较差、5年生存率低也成为了临床重要探索方向。李悦教授谈道，数十年来，以铂类为基础的化疗一直是晚期UC的标准一线疗法，但是治疗效果不如人意，近年来针对晚期UC的研究探索日益增多，随着以CheckMate-901研究为代表的进展突破，晚期UC管理也迎来了转机。
CheckMate-901是一项 III 期、随机、开放标签临床研究11，旨在评估与单用含顺铂化疗相比，纳武利尤单抗联合含顺铂化疗用于既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的疗效与安全性。李悦教授介绍，目前我国药品评审中心（CDE）在进行相关审批，期待该适应症能尽快获批，以造福中国晚期UC患者。此外，纳武利尤单抗在晚期二线治疗领域也有相应布局，既往CheckMate-275研究探索了其在含铂类化疗进展的局部晚期或mUC患者中的疗效12。因此，纳武利尤单抗实现了在UC围手术期及晚期（一线、二线）研究的全覆盖，未来有望助力我国更多UC患者疾病管理。
总结与展望
CheckMate-274研究结果证实了纳武利尤单抗能为根治性切除术后高复发风险的UC患者带来DFS和OS双重获益，引领我国UC辅助治疗进入免疫新时代。最后，李悦教授也指出，随着肿瘤精准治疗理念的不断深化，未来将更注重基因组学、转录组学和代谢组学等多组学的整合，以及肿瘤内部异质性和外部微环境等多维度的探索，以全面了解UC的生物学特性。在此基础上，未来可以通过人工智能（AI）和大数据分析技术帮助识别不同患者的肿瘤特征，从而为免疫治疗等精准治疗方案提供全方位的指导，进一步推动UC患者的精准化和个体化管理。
李悦 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内七科副主任
主任医师 教授 硕士研究生导师
2013/08-2015/08：美国德克萨斯州农工大学 访问学者
2015/10-2016/04：美国MD Anderson canner center 访问学者
中国抗癌协会同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识 编委
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准诊疗专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会 委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会（GSGOR） 委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 委员
黑龙江省慢性病管理学会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员
黑龙江省中西医结合管理学会肿瘤精准医学专业委员会 主任委员
黑龙江省医师协会妇科放疗专委会 委员
黑龙江省医师协会泌尿生殖系统肿瘤专业委员会 委员
黑龙江省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会第四届委员会 委员
CODE:1506-CN-2400556
编辑：Kary
审校：Kristen
排版：Yian
执行：Squid
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