前言
第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门召开，国内知名肿瘤学领域专家学者共襄盛举，旨在分享最新的研究进展。值此良机，医脉通“CSCO第一直播间——原研引领，乐卫新生” 专家访谈栏目特邀湖南省肿瘤医院古善智教授分享LEAP-012研究成果与肝细胞癌（HCC）治疗的新模式。
图1.古善智教授做精彩分享
洞察当下态势，LEAP-012 研究重塑中期HCC治疗格局
近年来，肝癌治疗领域可谓“百花齐放”，新药、新疗法层出不穷。然而，单一的治疗手段往往存在 “天花板效应”。例如，部分患者对单纯TACE治疗不敏感，或疗效无法达到预期；并且反复多次TACE治疗还可能造成肝功能损伤而影响患者预后1。因此，联合治疗策略逐渐成为肝癌治疗的一种“主旋律”。现阶段，如何将局部治疗与系统治疗有机结合，使不可切除HCC患者获得更好的生存获益，已然成为研究热点。
古善智教授介绍，LEAP-012是一项全球多中心、双盲、随机 3 期研究，旨在评估中期不可切除HCC 患者使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗+TACE对比安慰剂+TACE的疗效及安全性2。研究设计方面，采用的是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点设计。该研究自 2020 年 5 月起开始纳入中期HCC患者，历经三年多的时间，直至 2023 年 8 月完成了患者入组工作，样本量也较大（中国患者占比超过40%）。
图2. LEAP-012研究设计
从今年ESMO会议上公布的中期分析来看，LEAP-012研究结果令人鼓舞。仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组与安慰剂+TACE组相比，PFS明显改善。两组中位PFS分别为14.6个月vs 10.0个月，显著降低疾病进展或死亡风险34%2。
图3. LEAP-012研究PFS结果
（引自2024ESMO报告幻灯）
众所周知，客观缓解率（ORR）能够很好地评估肿瘤缩小的程度，是介入科、外科以及放疗科医师非常关注的一个指标。LEAP-012研究中，盲态独立评审委员会（BICR）根据 mRECIST标准评估的ORR, 仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组达到71.3%，完全缓解（CR）率达到56.1%，意味着仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组有超过70%的患者肿瘤明显缩小，一半以上患者的肿瘤在影像学上完全消失。另外，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组与安慰剂+TACE组的疾病进展（PD）率分别为3.4% vs 12.8%。提示了，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE能够更好地控制疾病进展，减缓病情恶化的速度2。
图4. LEAP-012研究ORR结果
现阶段，尽管该研究OS尚不成熟，但已观察到OS的获益趋势。古善智教授表示，联合模式是中期HCC治疗的重要探索方向，科学合理地将靶免治疗与TACE进行联合，有望减少TACE治疗次数，降低肝损伤风险，从而使患者获益更多。从理论上来讲，仑伐替尼作为一种广泛应用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可双重抑制VEGFR和FGFR通路，具有较好的抑制血管生成作用。其与TACE等局部治疗和免疫治疗联合能够产生协同抗肿瘤作用，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。因此，无论从作用机制方面，还是研究数据方面，均验证了相较于单一疗法，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE能够给患者带来更多获益2,3。
综上所述，LEAP-012是首个获得阳性结果的以TKI联合PD-1抗体与TACE的全球多中心的双盲3期临床研究，其为中期HCC患者的治疗开辟了新的思路。该研究不仅为临床医师的科学用药提供了重要参考依据，更为 HCC 患者的整体获益奠定了坚实基础。
“以患为本”，铸就肝癌治疗坚实基石
近年来，中期HCC的治疗手段日渐丰富，而 “以患为本” 始终是医疗服务中非常关键的理念。古善智教授分享道，对于CNLC IIa期HCC患者的治疗，原发性肝癌诊疗指南推荐可以采用手术切除、TACE、手术切除+消融、TACE+消融等治疗4，这部分患者通常肿瘤个数较少、体积相对较小，因此希望其治疗后能够实现根治性的治疗目标；而CNLC IIb期HCC患者往往肿瘤个数较多、甚至可能呈弥漫性生长，较难实现根治性的目的，所以临床上会使用系统治疗或系统联合治疗，从而使患者获得长期生存。对于介入医生而言，通常会考虑系统治疗联合TACE、HAIC、消融等；肝胆外科医生则会更多地考虑如何进行转化治疗。LEAP-012研究结果显示，TACE+靶免治疗后缩瘤效果明显，为患者后续接受转化治疗及手术切除创造了机会。
从临床角度出发，在患者的管理方面，一般情况下会先将中期HCC做进一步亚分期，通过“Six-and-twelve” 或者Kinki等标准对目标人群进行分层，选择合适的治疗方案并对患者个体化预后进行评估，力求让患者获得更好的生存获益。另外，值得一提的是，多学科诊疗（MDT）已成为当下肿瘤领域规范治疗的一项重要原则。MDT能够克服许多单一学科在疾病认知或治疗方面的局限性，通过各学科（如介入科、肝胆外科、肿瘤内科等）联合起来对肝癌患者进行综合治疗，有助于确保患者的利益更大化。
专家简介
- 古善智教授 -
湖南省肿瘤医院主任医师，介入科主任
美国西北大学医学院附属Memorial医院访问学者
中国医师协会介入医师分会综合介入学组 副组长
中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤消融治疗专家委员会 常务委员
中国研究型医院协会介入专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会 常务委员
中国医疗保健国际交流促进会介入诊疗分会 常务委员
中国肝癌精准治疗联盟专家组 常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会胰腺癌分会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会 委员
中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组 组员
湖南省老年协会肝胆肿瘤分会 主任委员
湖南省医院协会肿瘤介入管理专业委员会 主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤消融专业委员会 主任委员
湖南省医学会介入医学专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肝癌专业委员会 副主委
参考文献：
1. 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会.肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识.中华内科杂志,2022,61(8):860-866.
2. Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3.
3. Llovet JM, Vogel A, Madoff DC, et al. Randomized Phase 3 LEAP-012 Study: Transarterial Chemoembolization With or Without Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Curative Treatment. Cardiovasc Intervent Radiol. 2022 Apr;45(4):405-412.
4. 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 原发性肝癌诊疗指南(2024年版). 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-918.
撰写：Robert
审校：Robert
排版：Aurora
执行：Squid
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
