乳标视界丨比EGFR多一个“V”，VEGFR给乳腺癌诊疗带来胜利了吗？

VEGF最初被描述为一种特异性作用于内皮细胞的有丝分裂原，能够诱导生理性和病理性血管生成，并增加血管通透性¹。后续研究将这种VEGF定义为VEGF-A，实际上，VEGF是一个庞大的生长因子家族，包括VEGF-A/B/C/D和胎盘生长因子（PlGF）²。这些蛋白在表达模式、受体特异性和生物学功能上各有不同。其中，VEGF-A（通常简称为VEGF）已被广泛研究，并存在于多种不同的剪接变体中（如VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206），这些变体在受体特异性和功能上也有所差异²。

图1. VEGF蛋白家族总览²

自首次被发现以来，VEGF在血管生成和淋巴管生成中的作用一直是该领域研究的核心。这些研究为学界深入理解血管生成这一复杂过程的基础机制提供了重要见解³。更为重要的是，这些研究为开发靶向VEGF及其受体的抗血管生成疗法奠定了坚实基础。然而随着研究的深入，学界发现VEGF的功能远不止于促进血管生成和增加血管通透性。例如VEGF能够调节肿瘤微环境中免疫细胞的功能，从而影响宿主对肿瘤的免疫反应；VEGF受体还可以调控肿瘤基质中成纤维细胞的功能⁴。

如前所述，近年来最令人振奋的发现之一是VEGF的自分泌和旁分泌信号传导在肿瘤细胞中也发挥作用，并且这种信号传导独立于血管生成，直接影响肿瘤发生的关键过程，尤其是癌症干细胞（CSC）的功能。这一发现突显了VEGF受体在肿瘤细胞中的重要性，特别是在维持CSC功能方面的关键作用⁵。

图2. VEGF 在肿瘤中的功能⁵

经典的VEGF受体属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，主要包括VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1/KDR）和VEGFR3（Flt-4）⁵。最初研究者们认为这些受体的表达仅限于内皮细胞，但现已明确许多肿瘤类型也会有所表达，并且其表达水平与多种临床参数密切相关。

图3. 各VEGFR结构一览²

其中，VEGFR2是内皮细胞中介导VEGF信号传导并驱动VEGF介导的血管生成的主要RTK。值得注意的是一些肿瘤细胞也表达VEGFR2，并能够通过该受体介导VEGF信号传导⁶。研究表明，肿瘤细胞可以通过自分泌或旁分泌途径响应VEGF信号，而这一过程可能独立于VEGFR，提示其他类型的受体可能在这些细胞中介导或增强VEGF信号传导⁷。

VEGF及其受体常在包括乳腺癌在内的多种人类癌症中呈现过度表达的状态。VEGF的过表达是乳腺癌早期进展的关键步骤，通常在肿瘤侵袭之前就已发生（例如在导管原位癌中）。在浸润性乳腺癌中，VEGF的过度表达与较差的临床预后相关，并且常伴随对化疗和内分泌治疗的耐药性，因此靶向VEGF具有明确的生物学依据。然而，靶向VEGF也存在潜在的局限性，因为VEGF并非唯一与癌症相关的促血管生成因子。一项针对人类乳腺癌的研究表明，肿瘤的进展与多种促血管生成因子的共同作用密切相关⁸。

图4. 靶向VEGFR及其信号通路的抗血管生成药物⁸

VEGF在肿瘤血管生成中起到至关重要的作用，在肿瘤生命周期的所有阶段持续表达，并且在多种实体瘤中都验证了VEGF的过度表达，目前研发的作用于VEGF-VEGFRs通路的抗肿瘤药物主要有两类：一类是以贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗为代表的单克隆抗体，另一类是以索拉非尼、舒尼替尼等为代表的小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

贝伐珠单抗作为出现较早、知名度最高的抗血管生成药物之一，目前在全球范围内已获批十余项肿瘤适应证，其中，在国内获批了包括转移性结直肠癌，晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌等六项适应证。虽然其中并没有乳腺癌相关适应证，但其实早在早在2008年，贝伐珠单抗就已经基于E2100研究的主要结果获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速审批资格。

E2100研究是一项开放标签、随机、III期试验，旨在比较紫杉醇与紫杉醇+贝伐珠单抗作为转移性乳腺癌初始治疗的疗效和安全性。主要纳入经组织学或细胞学证实的既往未接受过针对转移性疾病的细胞毒性治疗的转移性乳腺癌患者，以1:1随机接受贝伐珠单抗+紫杉醇（试验组）或紫杉醇单药（对照组）治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、患者报告生活质量（PRO）和安全性等。

数据显示⁹，2001年12月至2004年5月期间，研究共纳入722例患者（试验组：347例；对照组：326例，另有49例患者不符合所有资格标准而被排除在疗效分析之外）。主要终点方面，与对照组相比，试验组患者显著延长了中位PFS（11.8 vs. 5.9个月；HR 0.60；P<0.001）。

图5. 生存终点：A. PFS；B. OS

在紫杉醇中加入贝伐珠单抗显著提高了所有符合条件（36.9% vs. 21.2%；P<0.001）和基线时可测量疾病患者亚组（49.2% vs. 25.2%，P<0.001）患者的ORR。数据截止时，已报告483例患者死亡，其中大多数（88.8%）由于疾病进展。试验组提高了1年OS率（81.2% vs. 73.4%，P=0.01）；然而两组中位OS相似（26.7 vs 25.2 个月；HR 0.88；P=0.16）。

安全性方面，两组的血液学、胃肠道和肌肉骨骼毒性作用最小且相似。相比对照组，试验组3-4级神经病变（23.6% vs. 17.6%，P=0.03） 、感染（9.3% vs. 2.9%，P<=0.001）和乏力（8.5% vs. 4.9%，P=0.04）更常见。贝伐珠单抗的加入对预期中紫杉醇相关毒性作用的频率或严重程度几乎没有影响。

然而让人遗憾的是，随着后续研究报道相继披露，E2100，AVADO和RIBBON-1三项临床研究均未达到OS的显著获益，2010年7月20日FDA药物评估和研究中心的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）综合疗效与安全性证据撤销了贝伐珠单抗联合化疗用于晚期乳腺癌的一线治疗批准¹⁰。

在乳腺癌领域，目前已经有部分国内外上市的VEGFR-TKI类抗血管生成药物开展了相关研究，包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安罗替尼，但目前尚无药物正式获批，但由于临床存在巨大需求，2022年中国抗癌协会与中国医师协会共同推出了《小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识》¹¹，为VEGFR-TKI在国内临床的应用提供了重要参考。

• 对于人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性晚期乳腺癌，可用安罗替尼、培唑帕尼和阿帕替尼单药治疗，其中安罗替尼、培唑帕尼、阿帕替尼展现出较好的抗肿瘤活性，但还需要进一步研究予以验证；

• 对于复发或转移性HER-2阴性晚期乳腺癌，抗血管生成药物安罗替尼、舒尼替尼、阿昔替尼和阿帕替尼联合化疗已初步展现疗效，但还有待进一步探索。索拉非尼联合化疗的疗效尚不一致，需要谨慎使用；

• 对于三阴性乳腺癌（TNBC），抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂用于晚期患者治疗，初步展现出抗肿瘤潜力，可鼓励患者参加经严格设计的临床试验；

• 抗血管生成药物用于乳腺癌治疗，不良反应多为高血压、手足综合征、胃肠道反应、疲劳乏力、黏膜炎、口腔炎、转氨酶升高、蛋白尿，在抗血管生成药物使用过程中需严密监测。

此外，该共识也提到，文中列举了相关VEGFR-TKI类抗血管生成药物说明书以外的有循证依据的适应证，但医疗机构的超说明书用药仍应在结合患者病情，认为临床确有需要，通过多学科讨论，确认药物机制合理又无其他可替代药物且充分权衡利弊后，严格按照国家相关法律、法规以及规范要求，获得患者的知情同意，按照医院规章制度审批、备案或交由药学专家部门审核后方可使用，并且应当做好用药监测和跟踪观察。

在乳腺癌中，VEGFR在促进肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的生长和转移等方面扮演着重要角色。这一过程不仅加速了肿瘤的进展，还与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。

近几十年来，针对VEGFR的靶向疗法已成为各种实体肿瘤治疗的重要途径，通过抑制肿瘤血管生成，显著改善患者的生存率和生活质量。然而遗憾的是，抗血管生成疗法在乳腺癌领域“略显乏力”。未来，深入研究VEGFR在乳腺癌中的作用机制，将为其真正进入乳腺肿瘤临床实践提供重要依据。总之，VEGF（R）与乳腺癌之间的关系不仅揭示了肿瘤生物学的复杂性，也为临床治疗提供了新的切入点。

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