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生物制品临床Ⅰ，Ⅱ期填料变更策略
通常，临床 I、II 期的工艺相对粗糙，未经仔细优化，一些主要步骤的工艺步骤例如离子层析（AC,CEX 和 AEX）可能不适合将来工业化生产。因此，需要在生产临床III期用药时对工艺进行变更优化，以保证将来工业生产的重现性、稳定性和可放大性。临床Ⅰ.Ⅱ期工艺优化使其更适用大规模商业化生产，这个阶段工艺优化过程中，填料种类，填料供应商都可以任意变更，此阶段填料变更，填料供应商变更只是工艺优化的一部分，不需要做变更样品申报等操作，比较简单。在这个阶段，填料国产化，只需将现有填料用国产等效或更优的填料替换即可。
生物制品商业化生产阶段填料变更策略
变更的原则
1.任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。
2.拟进行生产过程变更的生产企业应向NMPA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由NMPA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。
3.抗体药工艺中填料变更属于中等变更。
填料变更操作过程
需要向商业化生产地的省级CDE提交以下资料：
1.变更说明：如进口填料变更为蓝晓科技填料
2.变更验证资料：如将进口填料变更为蓝晓科技Protein A Seplife Suno亲和填料，这个填料在工艺中的作用在工艺允许的范围内。
3.变更前后主要有效成分生物学变化的研究：如Protein A填料国产化后，IgG的生物活性研究报告。
4.变更前后3批生产规模产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料。如生产是1000L原液，Protein A填料变更后，在1000L原液这个规模做三批产品并提交这三排产品的质量分析资料。
FDA DMF备案rProtein A填料介绍
蓝晓科技rProtein A填料通过FDA DMF备案
蓝晓科技自主开发拥有专利的rProtein A系列蛋白A亲和填料于2022年7月14日通过美国FDA DMF备案（MF#：037326），成为国内为数不多的通过FDA DMF备案的国产填料供应商。这意味着使用蓝晓科技相关产品的客户，在向FDA提交进行新药注册的监管备案文件中可直接引用DMF备案资料，而无需再提供有关原料和辅料的具体信息。
rProtein A Seplife Suno/Suni是蓝晓科技应对抗体客户需求推出的Protein A亲和层析填料，以球形，高交联琼脂糖凝胶为基质，通过自主创新技术将耐碱性重组蛋白A键合到该基质上。可以特异性地与抗体的Fc区结合，用于抗体（单抗和多抗）的分离纯化，只需一步亲和层析，即可从腹水、血清或培养液等样品中得到高纯度的抗体。
具有以下特点
✔自主研发，品质保证，专利保证
✔高载量：5min保留时间载量80mg/ml
✔耐碱性好：耐受0.5M NaOH
✔完整的支持文件：RSF、DMF、MSDS、TSE/BSE
✔低配基脱落：小于 2 ppm
✔货期短，1-2周可以交
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生物制品层析填料变更背景
国内生物制药市场日益成熟，产品质量也需要不断提升，随着市场竞争对成本施加了更大的压力，药品生产企业一直在对生产工艺进行修改和优化，以促进产品质量提升、工艺稳定以及成本优化。同时，新工艺技术的进步，有机会通过这些新技术来创造价值和降低成本，也可以通过变更降低依赖单一关键材料来源的风险。
药品需要在相关法规下生产制造和销售，并在生产过程中遵循GMP规范。实施GMP的最根本目的是最大限度的降低药品生产过程中的一系列污染（包括生产过程中的污染、交叉污染、及混淆、差错等风险）确保持续且稳定生产出符合预定用途和注册要求的药品。
同时，有效的变更控制系统可以使系统始终处于受控状态，即通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。根据ICH质量管理系统模型，变更控制是质量管理体系的子体系，是质量系统的重要组成要素之一。
2021.06：CDE发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》
2022.03：《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》（公开征求意见稿）
2022.11：CDE官网发布了国家药监局药审中心关于发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》进一步规范和细化了变更的操作规范和流程。
生物制品层析填料变更流程
2022年11月11日，CDE官网发布了国家药监局药审中心关于发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》进一步规范和细化了变更的操作规范和流程。
变更流程如下：
1.确定企业内部变更管理体系
对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，与质量管理部门负责变更控制的专人沟通。根据企业产品所处阶段，对照现行法规，开展变更流程控制。
2.变更风险评估（必做）
评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响。药企可以根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响的程度将变更分类(如重大、中等或微小变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。
3.变更的风险评估和实施
一般来说，建议的变更必须经过评估、记录和证明，以便公司能够证明它有足够的知识来准备和管理变更的影响。应将其记录在案，并在实施之前提供给有关机构供其核准。这包括：对变更的详细描述，变更的理由；所涉及的产品；受影响的生产现场或区域；用于评估产品质量变化影响的方法和研究的描述，以及来自这些研究的数据(可比性研究方案)；相关的验证方案和数据；相关标准操作程序的参考清单。风险评估流程可以参考图1.A-mab范例。
图1 A-Mab的风险评估方法
4.层析填料变更风险评估
在基于科学知识的前提下，充分考虑已有对产品及工艺的理解，特别是CQA、CPP、KPP和CMA。填料变更一般认为改变的是CMA（关键物料），对填料的基础化学组分、结构、交联度、粒径、孔径、配基等都有影响，继而对装柱、层析工艺产生影响，最后对纯度、杂质产生影响。所以层析填料变更必须对以上影响进行充分评估。
图2 层析填料变更的影响
5.可比性研究
可比性研究的执行是基于风险的递进原则。它有三个层面，最底层的是药学可比性，它有一个和中文名并不对应的英文名，analytical comparability。其英文名很好地说明了这一层可比性的内容，即用分析手段对药物的质量属性做不同维度的分析，以分析其可比性。如果在这一层，无法证明工艺变更的可比性，就需要递进至上一层-非临床研究，使用动物实验比较工艺变更前后药物的PK/PD以及毒理。如果在这一层，企业仍然无法证明其可比性的话，就需要更进一步地递进至最上层，用临床实验来证明其可比性。
一般认为生物制品生产过程中上游发酵工艺对产品的质量影响更大，所以下游层析变更则主要关注，纯度变化、杂质谱变化、配基脱落、微生物限度等。层析填料变更一般不影响生物制品的活性和组成，所以重点在于药学评估的完善性，避免开展非临床研究、临床研究等去证明药物的可比性。
在商业化生产中虽然产品收率、填料寿命、缓冲液消耗量等不是GMP变更的主要考察点，但作为企业这是非常重要的工艺成本关注点。
6.填料变更工艺研究
根据现行法规指南，风险评估和可比性研究结果判定变更的分类。层析填料变更一般在工艺研究（Scale down）基础上，确定变更可能的分类，进行生产规模的变更研究（1-3批次），并开展制剂稳定性研究。层析填料是一种特殊的关键物料，随生产过程中反复使用其关键的核心性能参数会持续发生变化，为了保证在其寿命终点也能保证满足工艺需求的性能，必须开展填料寿命研究。如果该步骤层析涉及病毒清除，那么还需开展除病毒研究，这种研究一般在Scale down模型下开展。
7.变更的提交和批准
完成研究后，建议与所属地药监部门进行沟通，确定变更申报流程，根据《药品注册管理办法》提报相关管理机构。层析填料变更一般属于中等或重大变更，需要批准后方可执行。
生物制品层析填料变更指南
依据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行））第五章 生物制品常见变更类别及技术要求：
（一）原液（3.2.S）
C、生产场地、规模和工艺”来进行填料变更定级，即确定填料变更是属于重大/中等/微小变更：
C、生产场地、规模和工艺
备注：
①新生产厂/厂房/生产线为已批准的同类产品的原液生产场地。
②生产线复制(不包括生产工艺和/或过程控制的实质性变更)。
③新生产厂/厂房/生产线与当前生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。
④该变更不对病毒清除和/或灭活工艺效果产生影响。
⑤未出现新的杂质峰。产品的杂质未超出已批准的限度。
⑥传代代次不变或传代代次在批准的限次范围内
⑦变更不影响纯化工艺。
⑧原液质量未超出已批准的标准范围和限度。
⑨发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器。
⑩生产原材料用量随规模线性变化；工艺参数仍在已批准范围内或随规模呈线性变化。
⑪变更不与生产中重复发生的偏差或稳定性担忧相关。
⑫质量应不受到不良影响，更适合于商业化规模生产。
⑬变更设备后工艺参数不超出已验证的范围。不降低无菌水平/微生物限度。
⑭同等设备（设备设计相似，操作原理相同，采用相同或更高等级的产品接触材料制造。等效设备应提供与前设备加工的产品相同的质量产品。）替换现有设备。非生产工艺相关的设备、不影响生产工艺和注册信息的设备变更按照GMP管理。
⑮设备变更不会对其他设备造成影响。变更前后的设备与原液接触的材质或操作原理不发生改变。
变更管理类别确认及调整
《药品上市后变更管理办法（试行）》
第三章 变更管理类别确认及调整
第二十条
变更情形在法律、法规或技术指导原则中已明确变更管理类别的，持有人一般应当根据有关规定确定变更管理类别。
变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，持有人应当根据内部变更分类原则、工作程序和风险管理标准，结合产品特点，参考有关技术指导原则，在充分研究、评估和必要验证的基础上确定变更管理类别。
第二十一条
境内持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可以与省级药品监管部门进行沟通，省级药品监管部门应当在20日内书面答复，意见一致的按规定实施；对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向药审中心提出补充申请；对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省级药品监管部门备案。具体沟通程序由各省级药品监管部门自行制定。
境外持有人在充分研究、评估和必要的验证的基础上，无法确认变更管理类别的，可以与药审中心沟通，具体沟通程序按照药品注册沟通交流的有关程序进行。
参考资料
《药品注册管理办法》
《药品上市后变更管理办法（试行）》
《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》
《生物制品注册分类及申报资料要求》
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》
《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》
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