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T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白3 （TIM-3）是一个免疫检查点，在免疫衰竭中起关键作用。然而，关于调节TIM-3表面表达和转换的机制知之甚少。
2024 年 11 月 15日，山东大学马春红、武专昌共同通讯在Science immunology（IF=17.6）在线发表题为 “Palmitoylation of TIM-3 promotes immune exhaustion and restrains antitumor immunity” 的研究论文。该研究发现TIM-3的棕榈酰化促进免疫衰竭并抑制抗肿瘤免疫。
在这里，研究人员报道了人类TIM-3在残基半胱氨酸296（Cys296）上被棕榈酰转移酶DHHC9棕榈酰化。棕榈酰化通过阻止TIM-3与E3泛素连接酶HRD1的结合来稳定TIM-3，从而抑制其多泛素化和降解。DHHC9敲除减毒嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞衰竭，TIM-3棕榈酰化的肽抑制剂加速TIM-3降解，增强CAR-T细胞和自然杀伤细胞介导的抗肿瘤免疫。在肝细胞癌中，CD8+ T细胞和NK细胞中DHHC9表达与TIM-3表达相关，TIM-3高的患者DHHC9高表达与较短的生存期相关。这些发现表明，DHHC9催化TIM-3的棕榈酰化促进了其稳定性，导致免疫衰竭和抗肿瘤免疫功能受损。
T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-含蛋白3（TIM-3）由单个N端免疫球蛋白变量（IgV）结构域、糖基化粘蛋白样结构域、跨膜区和C端细胞质尾部组成，正在成为重要的免疫检查点，在癌症免疫治疗中显示出巨大的前景。TIM-3的高表达有助于CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的功能障碍和衰竭，NK细胞是负责抗肿瘤免疫的主要杀伤细胞。特别是，TIM-3在终末耗竭T细胞（TEX）中与PD-1共表达。对抗PD-1治疗产生适应性抵抗的患者和小鼠表现出TIM-3的选择性上调。迄今为止的证据表明，阻断TIM-3可增强CD8+ T细胞和NK细胞的抗肿瘤功能。此外，在不同的肿瘤模型中，与单一阻断相比，TIM-3和PD-1的双重抑制可以增强T细胞的肿瘤抑制功能。目前，几种免疫治疗TIM-3抑制剂正在临床试验中进行评估。然而，TIM-3阻断治疗的效果并不令人满意。因此，迫切需要更好地了解TIM-3的生物学特性，为改善当前的癌症免疫治疗提供分子基础。TIM-3表面表达和稳定依赖于其在Cys296上的棕榈酰化（图源自Science immunology）棕榈酰化是一种基于16碳棕榈酸和蛋白质半胱氨酸残基之间的硫酯连接的PTM，在控制蛋白质的亚细胞定位和稳定性方面起着重要作用。许多免疫受体和效应器经历棕榈酰化，精细调节其在细胞膜上的动态表达。PD-L1通过棕榈酰转移酶DHHC3或DHHC9在半胱氨酸（Cys）272位点进行棕榈酰化，以防止泛素化和降解。通过设计的肽抑制PD-L1棕榈酰化导致癌细胞中PD-L1的溶酶体清除和消耗。同样，用肽抑制剂靶向PD-1的棕榈酰化可促进其降解。然而，目前对TIM-3的PTMs研究较少，尚未有研究解释TIM-3的降解途径。在该研究中，作者报道了人类TIM-3细胞质尾部的11个氨基酸（aa）残基（291至301）对TIM-3蛋白的稳定性和表面表达至关重要。DHHC9在Cys296位点棕榈酰化TIM-3，导致TIM-3与HRD1相互作用减少，并通过ERAD途径抵抗泛素化和蛋白质降解。肝细胞癌（HCC）患者癌组织中NK细胞和CD8+ T细胞中DHHC9表达与TIM-3表达呈正相关。一种竞争性阻断DHHC9介导的TIM-3棕榈酰化的肽可有效诱导TIM-3降解并增强CAR-T细胞和NK细胞的抗肿瘤免疫。该研究结果揭示了以前未知的TIM-3棕榈酰化机制及其在决定人类TIM-3命运中的作用，并为TIM-3靶向癌症免疫治疗提供了策略。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp7302
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