晚期胃癌免疫治疗：机遇与挑战
整理 | 大高个
第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日至29日在厦门国际会议中心举办。9月28日来自四川大学华西肿瘤内科的毕锋教授进行了题为“晚期胃癌免疫治疗：机遇与挑战”的大会专题报告，为我们带来晚期胃癌免疫治疗的最新研究成果。
格局变革：晚期胃癌进入免疫治疗时代
HER2阳性胃癌的免疫治疗方案
HER2阳性胃癌，定义为免疫组织化学（IHC）表达3+或2+结合阳性荧光原位杂交（FISH）验证，约占胃癌或胃食管癌的15-20%。关于HER2阳性胃癌的免疫治疗方案，毕锋教授表示：“III期ToGA研究已确定曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗，在此基础上增加免疫治疗是否可以增加疗效，以及副作用是否可控，仍然值得探究。”
随机、双盲、安慰剂对照的III期KEYNOTE-811研究的OS分析结果显示，在曲妥珠单抗和化疗中加入帕博利珠单抗可显著提高HER2阳性胃癌OS，但CPS<1的人群获益有限。目前，帕博利珠单抗已于2024年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。毕锋教授认为，KEYNOTE-811研究已经成为胃癌领域新的里程碑。
图4.KEYNOTE-811研究主要和次要研究终点
此外，一项多中心、单臂II期研究（RCTS研究），旨在探索维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗及替吉奥一线治疗HER2过表达晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，其近期结果报告显示：HER2 IHC2+/FISH-的患者，以及PD-L1低表达的患者，同样可以从联合方案中获益。这一研究结果展示出HER2 ADC联合免疫治疗及化疗的组合方案具有可观的应用前景。此外，Zanidatamab（HER2双抗）+替雷利珠单抗+CAPOX对晚期HER2阳性胃癌患者一线治疗产生了显著而持久的抗肿瘤活性，其III期临床研究同样正在进行中。
毕锋教授总结到：“HER2阳性晚期胃癌一线治疗联合ICIs推荐，依据CPS值推荐不同药物方案。CPS≥1则首选HER2靶向单克隆抗体联合ICIs；若CPS＜1，则更推荐HER2靶向ADC联合ICIs。”
图5.HER2阳性晚期胃癌一线治疗联合ICIs推荐
MSI-H/dMMR胃癌：免疫治疗，专业对口
CLDN18.2阳性胃癌：免疫治疗如何入局？
Claudin 18.2（CLDN18.2）是细胞间连接的一个组成部分，在正常的胃粘膜上皮细胞中，CLDN18.2的表达严格局限于胃粘膜的分化上皮细胞，但CLDN18.2可表达在各种肿瘤组织中，包括胃癌癌，尤其是弥漫型胃癌。CLDN18.2是胃癌继HER2后又一重要靶标，毕锋教授认为：“CLDN18.2阳性胃癌的治疗方案，有可能随着免疫治疗的加入而进一步改善。”
此前，两项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（GLOW和SPOTLIGHT），旨在探索zolbetuximab联合化疗作为CLDN18.2阳性/HER2阴性的LA不可切除或mG/GEJ患者一线治疗的疗效和安全性。GLOW研究中，与安慰剂联合CAPOX相比，zolbetuximab联合CAPOX方案治疗患者的mPFS（8.21 vs 6.80个月，HR 0.687，P=0.0007）和mOS（14.39 vs 12.16个月，HR 0.771，P=0.0118）显著改善。SPOTLIGHT研究的结果表明zolbetuximab组的中位无进展生存期为10.61个月（95%CI8-90-12-48），而安慰剂组为8.67个月，OS也有显著获益（18.23个月 vs 15.54个月），毕锋教授表示：“SPOTLIGHT研究不仅是在PFS和OS方面的双重获益，还是目前该类人群III期试验中所观察到的最长中位OS。”
图7.GLOW研究的PFS和OS曲线
图8.SPOTLIHGHT研究的PFS和OS曲线
那么针对CLDN18.2阳性胃癌，免疫治疗应该如何入局？一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体（IBI389），通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激抗肿瘤免疫从而抑制肿瘤生长。这项I期研究截至2024年5月1日，在接受≥10μg/kg IBI389单药治疗的G/GEJC（CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%）患者中ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。毕锋教授表示：“本研究中，IBI389展现了在晚期胃癌患者中令人鼓舞的初步疗效，提示在该适应证中进一步探索的可能性。”
报告的最后，毕锋教授表示：“目前免疫治疗在胃癌中显现出良好的应用前景，但也面临诸多挑战，如PD-L1表达的检测方式尚未完全统一等。联合免疫治疗和其他治疗方法（如化疗、靶向治疗）显示出较好的协同作用。通过结合不同的治疗方式，可以克服单一治疗方法的局限性，增强治疗效果。总体来看，免疫治疗在胃癌中的前景非常广阔，随着生物医学技术的不断进步，免疫治疗将成为胃癌治疗的重要组成部分，有望为患者带来更好的预后和生活质量。”
教授/主任医师 博士生导师
四川大学华西医院肿瘤内科 主任
信号转导及分子靶向治疗研究室 主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员
中国研究型医院学会肿瘤分会 副主任委员
中国老年医学会肿瘤分会 副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会 副主任委员
四川省卫健委肿瘤内科 首席专家
国家杰出青年科学基金 获得者
参考文献：
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[2] Moehler, M. et al. Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. JCO JCO.23.00170 (2023).
[3] K. Muro, et al. A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor: First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7). 1513MO.
[4] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31.
[5] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668.
责任编辑：小隐
