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ADAURA中国亚组分析：我国肺癌患者获益与全球一致！
2023年6月4日，ADAURA研究的总生存期（OS）数据在新英格兰杂志（NEJM）发布。ADAURA研究是一项III期、国际、多中心、随机对照临床研究，旨在评估相比安慰剂，第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗既往接受肿瘤完全切除术且无论是否接受过术后辅助化疗的IB-IIIA期（第七版TNM分期）EGFR敏感突变（Ex19Del/L858R）NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点为研究者评估的II-IIIA期患者的无病生存期(DFS)，次要研究终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。2020年研究结果公布，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组相比安慰剂组有显著的DFS获益（HR=0.17, 99% CI 0.11-0.26，P＜0.001），在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组相比安慰剂组有显著的DFS获益（HR=0.20, 99% CI 0.14-0.30，P＜0.001）[1]。2年后的DFS数据更新显示，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，（HR=0.27，95% CI 0.21-0.34）[1]。截至2023年1月27日，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%（HR=0.49，95% CI 0.33-0.73，P＜0.001），有显著的OS获益。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49、95% CI 0.34-0.70，P＜0.001），有显著的OS获益[2]。虽然奥希替尼辅助治疗既往接受肿瘤完全切除术且无论是否接受过术后辅助化疗的IB-IIIA期（第七版TNM分期）EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的适应症已经在中国获批上市，但针对中国人群的数据还没有正式公布。近期，JTO Clinical and Research Reports发表了ADAURA研究中国人群数据[3]。
从“全球”到“中国”，奥希替尼为我国肺癌患者带来一致获益
在全球范围内入组的682例患者中，共有159例来自中国的患者纳入本次亚组分析，其中奥希替尼组77例，安慰剂组82例。两组患者的基线特征均衡。至最终DFS分析数据截止时，奥希替尼组和安慰剂组总治疗暴露中位持续时间分别为35.8个月和31.8个月，完成了最长3年的研究治疗的患者分别为78%和46%，既往接受过辅助化疗的患者分别有61%和71%（IB期患者分别有29%和42%，II期患者分别有88%和87%，IIIA期患者分别有88%和92%）[3]。
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图1：IB-IIIA期中国患者的基线人口学和疾病特征
在91例II-IIIA期中国患者中，奥希替尼组和安慰剂组的疾病复发或死亡事件发生率分别为40%和76%（整体成熟度为59%），DFS的中位随访时间分别为44.7个月和18.3个月，前12个月的DFS率分别为0%和60%，24个月的DFS率分别为90%和38%，36个月的DFS率分别为81%和27%，48个月的DFS率分别为62%和27%，奥希替尼组的中位DFS分别为尚未达到，而安慰机组为18.9个月（HR=0.23，95% CI 0.13-0.42）。与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的疾病进展或死亡风险降低77%。在159例IB-IIIA期中国患者中，奥希替尼组和安慰剂组的疾病复发或死亡事件发生率分别为29%和54%（整体成熟度为42%），DFS的中位随访时间分别为47.5个月和31.7个月，前12个月的DFS率分别为0%和71%，24个月的DFS率分别为92%和58%，36个月的DFS率分别为86%和50%，48个月的DFS率分别为71%和48%，奥希替尼组的中位DFS分别为尚未达到，而安慰机组为33.3个月，（HR=0.29，95% CI 0.17-0.48）。与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的疾病进展或死亡风险降低71%。在具有足够的事件（≥20个DFS事件）进行有效DFS分析的所有预设亚组中，HR值均低于0.46，这些亚组包括：II期和IIIA期，Ex19Del和L858R，男性和女性，年龄＜65岁，没有吸烟史。![]()
图2：研究者评估的DFS生存曲线，（A）II-IIIA期中国患者，（B）IB-IIIA期中国患者
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图3：研究者评估的IB-IIIA期中国患者的DFS亚组分析
截至2023年1月27日，在II-IIIA期中国患者中，奥希替尼组和安慰剂组的死亡事件数分别为5例和12例（整体成熟度为19%）。在所有中国患者中，奥希替尼组和安慰剂组的死亡事件数分别为7例和14例（整体成熟度为13%），中位随访时间分别为63个月和62个月，60个月的OS率分别为93%和82%，（HR=0.51，95% CI： 0.21-1.20），中位OS均尚未达到。
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数据截至2023年1月27日，随机分组患者中，奥希替尼组和安慰剂组分别有19%和46%的患者接受了后续抗肿瘤治疗。最常接受的后续治疗方案是EGFR-TKI。
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奥希替尼组和安慰剂组分别有100%（77例）和99%（81例）患者报告了不良事件。奥希替尼组最常报道的不良事件包括腹泻、上呼吸道感染和口腔溃疡。奥希替尼组和安慰剂组严重不良事件发生率分别为23%和17%，特别关注的心脏事件发生率分别为4%和2%，特别关注的间质性肺病事件发生率分别为1%和0%，特别关注的心电图QT延长事件发生率分别为8%和5%，剂量调整发生率分别为21%和7%，剂量下调发生率分别为8%和0%，治疗终止发生率分别为5%和0%，两个治疗组均未报道由于不良事件导致的死亡事件。
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在这项对ADAURA的中国患者的探索性分析中，整体而言，患者的人口学和疾病特征符合接受肿瘤完全切除术的IB-IIIA期中国NSCLC患者特征，具有代表性。与ADAURA研究全球人群相比，在中国患者中，＜65岁、IB期、L858R突变阳性的患者占比较高，中国患者和全球人群＜65岁的患者分别有74%和56%，中国患者和全球人群IB期的患者分别有43%和32%，这两类亚组患者的占比趋势一致，可能与年轻患者被诊断为IB期的可能性较高相关。全球人群和中国患者接受术后辅助治疗的患者比例分别为60%和67%，这与中国的NSCLC治疗指南一致。在接受安慰剂治疗的患者相比接受奥希替尼治疗的患者中，辅助化疗的患者为71%和62%，这个差异可能与中国患者亚组分析的样本量较小相关，但全球人群和中国患者的这些人口学差异不会影响整体的有效性和安全性结论。中国患者和全球人群的奥希替尼中位暴露时间分别为31.8个月和25.1个月，在数值上中国患者略长于全球人群，因为不良事件导致停药的时间分别为5%和13%，在数值上中国患者略低于全球人群，尽管存在这种差异，无论II-IIIA期还是IB-IIIA期，中国患者和全球人群的DFS结果一致。此外，奥希替尼组和安慰剂组的KM曲线在12周时就有早期分离，并在数据截止前的随访期间内均保持分离状态。在II-IIIA期患者中，中国患者（HR=0.23，95% CI 0.13-0.42）和全球人群（HR=0.23，95% CI 0.18-0.30）的疾病复发或死亡风险降低相似。在IB-IIIA期患者中，中国患者（HR=0.29，95% CI 0.17-0.48）和全球人群（HR=0.27，95% CI 0.21-0.34）的疾病复发或死亡风险降低也相似。中国患者和全球人群的4年DFS率分别是71%和73%，也是相似的。在所有预设DFS事件数≥20例的中国患者的亚组中，奥希替尼组均有一致的DFS获益，当然，因为样本量较小，对以上结果的解读还需谨慎。
总而言之，ADAURA研究中国患者的有效性和安全性结果与全球人群的结果一致。在中国IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者中，奥希替尼相比安慰剂辅助治疗，有临床意义的DFS获益。奥希替尼的DFS获益有转化成OS获益的趋势，尽管死亡人数很少，仍然需要谨慎解读。此外，整体观察到的安全性问题均可耐受。以上结果均支持奥希替尼辅助治疗可作为既往接受肿瘤完全切除术且无论既往是否接受过辅助化疗的IB-IIIA期（第七版TNM分期）EGFR敏感突变（Ex19Del/L858R）阳性NSCLC患者的推荐治疗方案。
参考资料：
[1]Roy S Herbst, et al. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.
[2]Masahiro Tsuboi, et al. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[3]Jie Wang, et al. JTO Clin Res Rep. 2023 Dec 17;5(2):100621.
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