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EGFR-TKI，包括第三代TKI奥希替尼，是EGFR敏感突变（Ex19Del/L858R）阳性转移性NSCLC患者的一线标准治疗方案。III期FLAURA研究证明，奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS和显著的OS获益[1-2]，奥希替尼组的中位OS可超过3年，3年OS率达54%，III期FLAURA2研究在此基础上更上一层楼，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，中位PFS可显著延长约9个月[3]。即便如此，耐药依旧不可避免。对于既往一代或二代EGFR-TKI耐药且无T790M突变的患者以及既往奥希替尼耐药的患者，目前的标准治疗方案仍是含铂双药化疗，但有效率分别仅31%和34%，中位PFS分别仅5.4个月和4.4个月[4]。显然，临床肺癌患者治疗还存在巨大的未被满足的治疗需求。
近期，Journal of Clinical Oncology上发表了一篇研究，探讨了EGFR突变的转移性NSCLC患者在EGFR TKI进展后接受纳武利尤单抗联合化疗的疗效和安全性。
CheckMate-722刊登JCO！探讨EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗疗效
CheckMate-722是一项随机、对照、开放标签、III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（纳武利尤单抗 360mg，培美曲塞 500mg/m2，顺铂 75mg/m2或卡铂 AUC 5-6，Q3W，4个周期）相比含铂双药化疗（Q3W，4个周期）治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者的有效性和安全性[4]。主要研究终点是BICR评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括9个月和12个月时的PFS率、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DOR），探索性终点包括基于基线肿瘤PD-L1表达状态分层的PFS和OS亚组分析、第二次无进展生存期（PFS2）等。EGFR敏感突变包括Ex19Del突变和L858R突变，EGFR非敏感突变包括L861Q突变、Ex20ins突变、G719X突变、S768I突变和未合并敏感突变的T790M突变。
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图1：患者分布示意图，截至2022年4月25日锁库，中位随访38.1个月在2017年3月至2020年6月间，共在9个国家的83个医疗中心筛选出827例患者，共367例患者接受随机试验（73例患者随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组，未纳入最终分析），294例患者按照1:1随机接受了纳武利尤单抗联合含铂双药化疗治疗（n=144）和单纯含铂双药化疗治疗（n=150），最终接受治疗的患者分别有141例和143例。两个治疗组患者的基线特征均衡。主要为亚裔、IV期和腺癌患者。两个治疗组约一半以上患者的肿瘤PD-L1表达≥1%。大部分为EGFR敏感突变患者，EGFR非敏感突变的患者占比不足7%，既往接受过奥希替尼治疗的患者分别有22.2%和24.0%。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的中位治疗持续时间分别为4.9个月和3.8个月。
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纳武利尤单抗联合含铂双药化疗组和含铂双药化疗组中位PFS分别为5.6个月和5.4个月，未达到主要研究终点，HR=0.75（95% CI 0.56-1.00，P=0.0528），PFS没有显著的统计学差异。9个月时的PFS率分别为25.9%和21.2%，12个月时的PFS率分别为19.8%和15.9%，中位OS分别为19.4个月和15.9个月，HR=0.82（95% CI 0.61-1.10），18个月时的OS率分别为54%和46%，ORR分别为31.3%和26.7%，中位DOR分别为6.7个月和5.6个月。3-4级治疗相关不良事件发生率分别为44.7%和29.4%。
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图2：所有接受随机的患者的PFS生存曲线，（A）BICR评估的PFS生存曲线，（B）基于亚组的PFS分析（粗体为预设分层因素）![]()
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图4：所有接受随机的患者的ORR和DOR（BICR评估）表2：所有接受治疗患者的安全性和治疗相关不良事件汇总![]()
CheckMate-722研究提示，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗治疗EGFR-TKI耐药EGFR突变阳性转移性NSCLC患者没有显著的PFS获益，ORR和DOR相似，中位OS在数值上略有延长，纳武利尤单抗联合化疗的安全性与既往研究一致。既往其他相关研究显示免疫联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者的临床研究也没有观察到显著的生存获益。比如：KEYNOTE-789研究使用帕博利珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者没有显著的PFS和OS获益。IMpower150研究纳入44例EGFR和ALK突变阳性NSCLC患者，亚组分析结果表明，阿替利珠单抗联合化疗似乎有较弱的生存获益。但当加入抗血管生成类药物后，如免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗和化疗的治疗方案，在EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中显示出很好的治疗前景。并且IMpower150研究中观察到，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗相比单纯化疗有显著的OS获益。同时在ORIENT-31研究中观察到，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物和化疗相比单纯化疗有显著的PFS获益。此外，信迪利单抗联合化疗相比单纯化疗也有显著的PFS获益（HR=0.72），HR值与CheckMate-722研究相似（HR=0.75），唯一的区别是CheckMate-722研究中PFS的获益并不显著。当然，不同的研究在设计和纳入的患者均有不同程度的差异，不能直接跨研究对比。值得注意的是，CheckMate-722研究的事后分析提示，对于EGFR突变阳性以及既往只接受过一线EGFR-TKI治疗的NSCLC患者，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗有PFS获益的趋势。虽然以上结果没有随机性原则的保驾护航，但一项类似的探索性分析提示，对于EGFR突变阳性且既往接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者，使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗治疗相比单纯化疗联合贝伐珠单抗治疗有OS获益，但使用阿替利珠单抗联合化疗（未联合贝伐珠单抗）治疗则未显示出任何获益。综上所述，对于EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者而言，免疫检查点抑制剂联合化疗（无论是否联合抗血管生成治疗）的最佳联合模式有待进一步验证。![]()
图5：所有接受随机患者的PFS生存曲线。（C）基于是否EGFR敏感突变分成的PFS生存曲线，（D）基于是否既往仅接受过一线EGFR-TKI治疗分成的PFS生存曲线多项III临床研究证实，肿瘤PD-L1表达状态是预测PD-1/L1抑制剂单药、双免联合或与化疗联合治疗驱动基因突变阴性转移性NSCLC患者有效性的生物标志物。虽然EGFR-TKI可能会影响PD-L1的表达，但肿瘤PD-L1表达状态是否可作为EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者免疫治疗有效性的生物标志物尚未可知。本研究提示，肿瘤PD-L1表达≥50%的患者接受纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗有PFS获益趋势，但样本量较小，对结果的解释需要谨慎。一项回顾性研究的亚组分析提示，相比帕博利珠单抗单药，帕博利珠单抗联合化疗以及帕博利珠单抗联合安罗替尼治疗PD-L1表达≥50%的患者有OS获益。后续需要前瞻性研究进一步评估PD-L1表达状态是否可作为EGFR突变阳性转移性NSCLC患者免疫治疗有效性的预测生物标志物。![]()
图6：BICR评估的PFS生存曲线。（A）肿瘤PD-L1表达＜1%，（B）肿瘤PD-L1表达≥1%，（C）肿瘤PD-L1表达1-49%，（D）肿瘤PD-L1表达≥50%
本研究存在局限性并可能会影响研究的结果。由于新冠肺炎疫情的入组挑战，最终分析时PFS事件数量低于预期，CheckMate-722研究在明确纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的治疗效果时，统计效力或不足。此外，本研究还排除了EGFR T790M突变阳性的患者，以及第一代/第二代EGFR-TKI治疗后发生疾病进展并接受过奥希替尼治疗的患者。因为本研究启动后，EGFR敏感突变阳性转移性NSCLC患者的治疗格局发生了显著变化，奥希替尼成为新的一线标准治疗方案。虽然方案修改后允许纳入既往接受过奥希替尼治疗的患者（无论EGFR T790M的突变状态），但一线接受奥希替尼治疗或EGFR T790M突变阳性的患者比例还是低于真实世界情况。因此，将这项研究的结果对真实世界临床实践的指导意义有限。
总而言之，与单纯含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗治疗既往接受过EGFR-TKI耐药EGFR突变阳性转移性NSCLC患者没有显著的PFS获益。此外，未观察到纳武利尤单抗联合化疗有新的安全性信号。
参考资料：
[1].Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[2].Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[3].David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[4].Tony Mok, et al. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1252-1264.
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