中国食管鳞癌围手术期治疗的前瞻性探索
整理 | 羊羊
近日，国际权威杂志Cancer Cell在线发表题为“新辅助帕博利珠单抗联合化疗治疗可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）”的前瞻性研究（Keystone001试验），该II期临床研究探索了帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期、可切除ESCC患者的疗效和安全性。研究结果提示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗方案在提高病理缓解率和生存率方面颇具潜力，并发现了可能预测治疗反应的生物标志物。
由此，医学界独家打造的【研究者说】栏目有幸邀请到研究通讯作者天津医科大学肿瘤医院姜宏景教授，共同来聊聊研究背后的故事。
图1.研究首页截图
食管癌是全球第五大常见癌症，我国每年新发食管癌病例接近30万人，其中ESCC是中国患者主要的组织学类型。对此，姜宏景教授分享道：“经过领域内学者们近40年的共同努力，我国食管癌患者五年生存率从过去的20%-30%上升至50%-60%。这既离不开研究者的积极探索，也与社会各界的关注与支持息息相关。”
此外，目前食管癌的临床治疗遵循以手术为中心的原则，综合治疗则包括放疗、化疗、免疫治疗等多种治疗手段的“排兵布阵”。然而以上治疗手段主要集中于早期患者，尚无法实现精准预防。姜教授指出：“依托于庞大的患者群体，我国食管癌手术治疗水平尚处于世界前列；然而在新辅助与辅助治疗领域，与国际水平仍有一定差距。”
具体说来，术前放化疗（nCRT）是目前局部晚期可切除食管癌的首选新辅助治疗方案，但局部复发或远处转移发生率仍然较高。而近年来辅助免疫治疗在提高无病生存期（DFS）方面显示出显著效果，但总生存方面仍然不尽人意。正是基于医疗技术的发展与新型药物研发，食管癌患者生存期实现显著突破；而突破后再次面临新的瓶颈与困境，Keystone-001试验应运而生。
MPR率达72%，pCR率达41%，
新辅助化免联合方案兼顾疗效与安全性
Keystone-001试验是一项前瞻性、单臂、单中心、开放标签的II期研究，纳入47例局部晚期、可切除的ESCC患者，入组患者接受3个周期的帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，随后接受了达芬奇机器人辅助手术。研究的主要终点是安全性和主要病理缓解（MPR），关键次要终点包括病理完全缓解（pCR）和总生存期（OS）率。
对于研究设计背后的故事，姜宏景教授向我们分享道：“研究发起初期，免疫治疗相关探索在中国尚且处于起步阶段，对于中国食管癌患者而言也是一种全新的疗法。面对稀缺的既往临床数据、未知的药物联合作用机制，团队在研究方案的设计上进行了非常深入的思索与考量。”考虑到对药物潜在副作用缺乏了解，特别是化免联合方案是否会叠加或加剧副作用尚不明确，因此团队在结合其他实体瘤领域相关研究探索后，在设计临床试验时首先考虑到了安全性问题，并以“有效性和安全性的兼顾”作为了该项II期临床试验的关键。
研究结果显示，在46例接受疗效评估的患者中，MPR率和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月后，2年OS率和DFS率分别为91%和89%。尽管与PD-L1综合阳性评分（CPS）较低的患者相比，CPS较高患者的病理缓解率呈现出更高的趋势，但在不同的PD-L1 CPS组间，当cut-off值设定为1（MPR：74% vs 33%，P=0.19；pCR：44% vs 0%，P=0.26）、5（MPR：74% vs 57%，P=0.39；pCR：46% vs 14%，P=0.21）或10（MPR：74% vs 67%，P=0.73；pCR：48% vs 28%，P=0.21）时，MPR和pCR的比例并没有显著差异。
图2.Keystone-001研究临床结果分析
安全性方面，所有患者均按照规定剂量和周期接受了新辅助治疗，未出现剂量减少、延迟或中断的情况。没有与治疗相关的手术延迟。在接受新辅助治疗的所有患者中，未报告3级不良事件（AEs），最常见的任何级别的AEs包括脱发、皮疹或瘙痒以及皮肤干燥。
Keystone-001的试验结果令人欣喜，通过将化疗剂量适当降低，实验不仅显示出较好的安全性，也展现了良好的疗效，这种“减毒增效”的结果超出了预期。值得一提的是，新辅助化免联合显著改善了患者的体重、营养状况和生活质量（所有功能和症状均有显著改善），为食管癌患者的长期生存与生存质量保障提供了新希望。
探索新辅助治疗潜在生物标志物，
优化食管鳞癌围术期治疗方案
除了疗效与安全性分析，Keystone-001试验还通过收集患者预后信息，并结合单细胞RNA测序以及食管癌患者衍生的类器官的功能验证，揭示了一种与新辅助治疗有效性相关的生物标志物。这一发现对于新辅助治疗的个体化和精准化具有重要意义。
姜教授指出，目前新辅助治疗面临的困境是并非所有患者对治疗都有反应，而有效的生物标志物能够帮助医生预测患者对治疗的反应，从而实现更精准的治疗选择。这一领域的研究虽然复杂，但对于提高治疗效果和减少不必要的损伤具有重大价值。目前，PD-L1 CPS评分（联合阳性分数）是肿瘤免疫治疗领域中重要的生物标志物检测手段，然而很多研究表明CPS评分并不能完全反映患者对免疫联合化疗的反应。因此，还需探索并开发新的生物标志物。
“在Keystone-001的基础研究中，我们发现了与免疫治疗的敏感性密切相关的TRGC2+ NKT细胞，如果后续研究能逐步证实其在预测免疫治疗效果中的作用，这将为生物标志物的研究开启新的篇章。探索并开发出确切的免疫治疗相关的生物标志物是未来临床和基础研究的重要方向，但这是一个复杂漫长的过程，还有很长的路要走。”
Keystone系列研究是由研究者发起的，探索帕博利珠单抗应用于中国ESCC围手术期治疗的前瞻性临床研究。除Keystone-001研究外，姜宏景教授团队正在开展一项全国多中心、随机对照Ⅲ期研究（Keystone-002；NCT04807673），比较局部晚期可切除ESCC患者接受新辅助帕博利珠单抗联合化疗vs nCRT（术前放化疗）的生存获益。旨在探索出一种适合中国ESCC患者的新辅助治疗模式，为ESCC诊疗规范的制定提供适用国情的Ⅰ类证据，在国际舞台上发出更多中国声音。
主任医师，博士，博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院食管微创外科主任
天津抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
中国食管癌质量控制专家委员会委员
中国食管癌分期委员会委员
中国医师协会医学机器人医师分会常委
中国抗癌协会胸腺肿瘤整合康复委员会常委
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组委员
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中华全科医师协会全国贲门癌专业委员会常委
天津市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
本文审核：姜宏景教授
责任编辑：小隐
