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EGFR-TKI是EGFR敏感突变阳性（Ex19Del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗方案。随着临床探索的深入开展和治疗需求的持续提升，EGFR-TKI联合治疗已成为进一步延长EGFR敏感突变NSCLC患者生存时间的重要探索方向。首先，我们先看一下一线EGFR-TKI联合化疗方案的治疗进展。
NEJ005等研究表明一代EGFR-TKI联合同步化疗可显著改善EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）并延缓颅内病灶进展[1-2]。
III期FLAURA研究证明，三代EGFR-TKI奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，中位PFS分别为18.9个月和10.2个月（HR=0.46），还有显著的总生存期（OS）获益，中位OS分别为38.6个月和31.8个月（HR=0.799）[3-4]。
III期FLAURA2研究证明，奥希替尼联合含铂双药化疗相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS获益，BICR评估的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62），中位PFS显著延长了9个月[5]，也正式宣告EGFR敏感突变阳性患者迎来了联合治疗新时代。
在此，本文重新回顾一项接收于2014年，发表于2015年，更新于2018年的研究，看看10年前EGFR-TKI联合化疗一线治疗所面临的挑战和问题。
初步探索,一代EGFR-TKI联合化疗同步模式相较于序贯模式具有疗效获益
NEJ005研究是一项II期临床研究，旨在评估既往未接受过任何系统治疗的EGFR敏感突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者随机接受同步或序贯吉非替尼和卡铂联合培美曲塞治疗的有效性和安全性，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）和安全性[1-2]。
图1：NEJ005研究设计。同步方案，吉非替尼和CP化疗同步使用。序贯方案，起始接受吉非替尼8周治疗，然后接受CP化疗治疗（第57天和第79天）并最多重复3次。2010年1月至2012年4月间，共纳入80例患者随机接受吉非替尼和含铂化疗的同步治疗（n=41）或序贯治疗（n=39）。所有患者均至少接受过一次研究规定方案治疗。中位随访时间为30.7个月。两个治疗组的人口学和疾病特征均衡。所有患者均为腺癌、大部分为IV期、除了Ex19Del和L858R突变患者外还有1例G719A突变患者和1例G719A和Ex19Del共突变患者。数据截至2014年3月31日，吉非替尼同步化疗治疗组和吉非替尼序贯化疗治疗组的中位PFS分别为18.3个月和15.3个月，HR=0.80（95% CI 0.42-1.20，P=0.20）。中位OS分别为41.9个月和30.7个月，HR=0.51（95% CI 0.26-0.99，P=0.042）。ORR分别为87.8%和84.6%（P=0.75），疾病控制率（DCR）分别为100%和92.3%（P=0.11）。数据截至2017年3月31日时，吉非替尼同步化疗治疗组和吉非替尼序贯化疗治疗组的中位PFS分别为17.5个月和15.3个月，HR=0.68（95% CI 0.42-1.12，P=0.13）。中位OS分别为41.9个月和30.7个月，HR=0.58（95% CI 0.34-0.97，P=0.036）。值得注意的是，吉非替尼同步化疗治疗组的5年OS率可高达31.5%。ORR分别为90.2%和82.1%（P=0.34），DCR不变。图2：2014年和2017年，所有接受随机患者的PFS生存曲线图3：2014年和2017年，所有接受随机患者的OS生存曲线两个治疗组最常见的3/4级血液学不良事件包括中性粒细胞减少（48.8%对46.2%）、贫血（34.1%对12.8%）和血小板减少（41.5%对28.2%）。非血液学不良事件并不严重，最常见的可能与卡铂和培美曲塞相关的3/4级不良事件包括呕吐（2.4%对0.0%）、食欲不振（7.3%对0.0%），疲劳（2.4%对0.0%）和发热性中性粒细胞减少（2.4%对5.1%）。最常见的可能与吉非替尼相关的3/4级不良事件包括，腹泻（9.8%对0.0%）、皮疹（2.4%对0.0%）、口腔炎（4.9%对0.0%.）、甲沟炎（2.4%对2.6%）和AST/ALT升高（9.8%对20.5%）。未记录到死亡事件增加。共观察到4例间质性肺病（占所有患者的5%，同步治疗组发生1级和2级事件，序贯治疗组发生2级和4级事件），但这些不良事件均可逆且非致命。
表2：最常报告的不良事件
EGFR-TKI 联合化疗在非小细胞肺癌治疗中的疗效与挑战
虽然没有进行头对头的对比，但与既往III期吉非替尼单药治疗的研究结果相比，无论是吉非替尼同步化疗治疗还是吉非替尼序贯化疗治疗，PFS在数值上均有改善。NEJ002研究提示EGFR-TKI序贯含铂双药化疗有OS获益。培美曲塞维持治疗可同时延长患者的OS和PFS，已经成为晚期非鳞状NSCLC患者的标准治疗方案。综合以上结果，卡铂联合培美曲塞诱导治疗后继续培美曲塞维持治疗或可成为吉非替尼联合治疗策略的一个可靠助力。但患者能否从EGFR-TKI联合化疗的治疗中获益仍存在争议。Mahaffey等开展的研究提示，EGFR-TKIs在EGFR野生型/KRAS突变型NSCLC细胞系中引起细胞周期阻滞在G1期，从而抑制化疗的细胞周期依赖性细胞毒性作用。虽然EGFR突变型肿瘤是否也会发生G1期阻滞尚未可知，但有假设认为，间插治疗或交替治疗或优于同步治疗，否则会产生拮抗作用。FASTAC-2研究报道，化疗和厄洛替尼的序贯治疗对EGFR敏感突变阳性患者有PFS和OS获益趋势，另有研究报道，吉非替尼序贯顺铂或多西他赛治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC患者有很好的疗效。当EGFR-TKI暂停后重新开始时会观察到大多数患者的肿瘤大小会缩小且肿瘤18F-脱氧葡萄糖（FDG）摄取量降低。此外，还有研究报道，吉非替尼和拉帕替尼均可下调培美曲塞的治疗靶点胸苷酸合成酶的表达，提示吉非替尼和培美曲塞序贯使用或可产生协同作用。所以本研究使用了序贯方案与同步方案进行对比。本研究提示，虽然PFS没有显著的统计学差异，但同步治疗方案相比序贯治疗方案有显著的OS获益趋势，导致这个结果的具体原因尚不清楚。研究中大多数患者均可达到深度缓解（还有7例CR患者）。而在序贯治疗组中，部分患者发生早期进展，可能与多种EGFR-TKI的原发耐药机制相关，而同时使用细胞毒类药物或可克服或绕开这些原发耐药机制。在同步治疗方案中，可能部分由于研究设计的原因，吉非替尼的药物暴露时间更长，此外，培美曲塞的维持治疗也可能导致同步治疗方案有更为持久的临床获益。虽然本研究中有约一半患者经历了≥3级血液学不良事件，但这些不良事件均可预测且可管理。总而言之，本研究提示吉非替尼和卡铂/培美曲塞同步和序贯使用，用于治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC患者有良好的有效性和可预测的安全性。[1] S Sugawara, et al. Ann Oncol. 2015 May;26(5):888-894.[2] Satoshi Oizumi, et al. ESMO Open. 2018 Feb 23;3(2):e000313.[3] Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.[4] Suresh S Ramalingam, et al. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.[5] David Planchard, et al. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
以上内容仅供医学专业人士参考使用。
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