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10月27日，由中国医药教育协会主办的“生生不息——肿瘤精准诊疗学术论坛”在郑州圆满落幕。本文基于华西医院王永生教授、黄媚娟教授和厦门大学附属第一医院马爱平教授在该会议上的演讲内容，对2024年度国际大会上发布的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）靶向治疗的最新研究进展进行了盘点，并深入探讨了肿瘤慢病化趋势下ALK阳性患者的管理策略。
ALK融合：在2024年举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、世界肺癌大会（WCLC）等国际肿瘤盛会上，众多靶向研究的最新成果惊艳亮相。其中，ALK靶点CROWN研究的最新5年随访数据尤为亮眼。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，不仅在全球人群中表现出色，其在亚洲人群中的数据同样令人瞩目。
- 亚洲人群获益与全人群高度一致：ESMO年会上公布的CROWN研究亚洲亚组数据[2]显示，亚洲患者的中位PFS同样超越60个月，5年PFS率高达63%，与ITT人群获益高度一致。此外，在基线伴有脑转移的亚洲患者中，洛拉替尼的颅内CR率达到69.2%，意味着其让近70%患者的颅内病灶完全消失。此外，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的5年颅内无进展率高达98%，降低颅内进展风险高达99%。
图2. CROWN研究的亚洲亚组PFS、至颅内进展时间（IC TTP）数据
ROS1 ：克唑替尼获益更优，洛拉替尼同样具有优势
TKI初治人群：ESMO大会上公布的EUCROSS研究显示，克唑替尼在一线治疗中的中位PFS达19.4个月，中位总生存期（OS）达54.8个月[4]。恩曲替尼的汇总分析则显示，其在一线治疗中的ORR为68.2%，中位缓解持续时间（DoR）为35.6个月[5]。前瞻性研究显示，克唑替尼治疗ROS1融合的ORR高达85.7%，整体从ORR、PFS和OS的获益上考虑，克唑替尼治疗ROS1融合的获益更优。此外，还有一项II期研究[6]显示，洛拉替尼在ROS1阳性初治患者中的ORR达到80%，中位PFS仍未达到，显示出持久的临床活性。
TKI经治人群：在经治晚期ROS1阳性NSCLC患者中，洛拉替尼表现出稳健而持久的活性。WCLC大会上公布的一项II期研究结果[7]显示，洛拉替尼经独立影像评估（ICR）的总人群ORR为44.6%，中位PFS为17.9个月，基线脑转患者的颅内ORR达43.2%
图4. 洛拉替尼在经治晚期ROS1阳性 NSCLC患者中的II期研究数据
EGFR突变：瑞厄替尼的III期研究[8]显示，其中位PFS显著优于吉非替尼，分别为19.3个月对比9.8个月。此外，埃万妥单抗（EGFR-MET双抗）联合拉泽替尼对比奥希替尼单药的MARIPOSA研究[9]也显示出显著的PFS和OS优势。对于难治性突变EGFR ex20ins的治疗，III期 PAPILLON研究中国亚组分析[10]显示，埃万妥单抗联合化疗的一线疗效显著优于化疗，中位PFS为12.3个月对比6.7个月，有望填补一线靶向治疗的空白。ESMO上发布的IIb期REZILIENT1研究[11]和II期WU-KONG1B研究[12]显示，zipalertinib与舒沃替尼在EGFR ex20ins患者的二线治疗中均显示出良好疗效。KRAS突变：KRAS突变作为NSCLC中的一个重要靶点，但目前我国尚无相关靶向药物获批。但多项研究[13-16]结果显示，如Sotorasib、Garsorasib、IBI351、Divarasib等药物在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效。此外，双靶联合、靶免联合±化疗等方案[16-18]也有望进一步提升疗效。MET、RET、BRAF、NTRK和HER2等靶点：针对这些靶点的靶向药物也在不断涌现，如赛沃替尼/谷美替尼/伯瑞替尼[19-21]、塞普替尼[22]、Encorafenib联合binimetinib[23]、拉罗替尼/恩曲替尼/瑞普替尼[24-26]、zongertinib[27]等，均为患者提供了更多的治疗选择。
随着靶向疗法的不断创新，患者的生存期得到了显著延长。既往研究显示，EGFR靶向治疗的有效期可能达到3-4年，而ALK和ROS1的靶向治疗更是有望持续5-7年之久[28-32]。特别是洛拉替尼，目前其中位PFS已突破5年大关，且有学者预测，基于当前的生存趋势，中位PFS或将进一步延长至10年。随着生存期的不断延长，肺癌正逐渐转变为一种慢性病，需要进行全程的患者管理。而传统的单一学科诊疗模式已难以满足当前肺癌诊治的需求，多学科诊疗（MDT）模式以“患者为中心”，MDT团队能够充分发挥各学科的优势，进行精确的肿瘤分期和诊断，并根据患者不同肿瘤分期及个体情况选择合适方案进行“诊断-治疗-随访”全程管理，现已成为肿瘤诊疗的新趋势。
在高度异质性的III期ALK阳性NSCLC中，少量初步证据显示，基于MDT使用洛拉替尼进行“新辅助+辅助”治疗具有较好的疗效和可管理的安全性。在II期前瞻性研究（LORIN）[33]的设计中，MDT模式就扮演了核心地位，该研究评估了洛拉替尼对III期ALK阳性NSCLC的诱导治疗效果，结果表明了洛拉替尼诱导治疗可能会显著提高手术转化率。此外，还有2个经MDT团队评估为潜在可切/不可切的局晚期ALK阳性NSCLC的案例[34-35]，使用洛拉替尼进行新辅助治疗后，术后达到病例完全缓解（pCR）的显著疗效。
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图5. MDT在II期前瞻性研究(LORIN)中的应用
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图6.MDT团队在局晚期ALK阳性NSCLC中的应用实例
肺癌患者经MDT诊治后，定期随访是持续获益的关键，将更有助于实现超长PFS，使患者获益最大化。在ALK-TKI的治疗过程中，不同药物因不良事件（AE）导致的剂量调整或停药比例存在差异。洛拉替尼作为三代ALK-TKI，其安全性表现尤为出色。5年随访数据显示，洛拉替尼未引发新的安全性问题，因治疗相关AE（TRAE）导致的停药比例较低，仅为5%。更重要的是，大多数AE都能通过剂量调整得到有效控制，且不影响其全身或颅内的治疗效果[1]。
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在中国患者中，CNS AE的发生率仅为6.4%，且中位发生时间为第116天。超过半数的 CNS AE 无需药物干预即可自行恢复，而在需要合并用药或剂量调整的亚组中，74.4%的患者能够恢复。5年随访进一步证实，洛拉替尼的CNS AE处于可控范围，5年以上时间段内发生的CNS AE仅占1%[1,36-37]。
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2024年，晚期NSCLC的靶向治疗展现出了前所未有的活力与希望。以洛拉替尼为代表的ALK-TKI在延长患者生存期、提高生活质量方面取得了显著成果，不仅在全球范围内树立了新的治疗标杆，也在亚洲人群中展现出了令人瞩目的疗效，毋庸置疑成为ALK阳性NSCLC患者的“一线”治疗首选。同时，针对ROS1、EGFR、KRAS等其他靶点的研究也取得了重要进展，新药的不断涌现为患者提供了更多的治疗选择和更好的生存机会。在这一进程中，随着患者生存期的不断延长，患者全程管理的重要性愈发凸显。如何在“诊断-治疗-随访”的过程中确保患者能够持续受益于靶向治疗，实现更长的PFS获益，成为了我们必须面对的挑战。
未来，我们期待更多创新药物的研发和应用，为晚期NSCLC患者带来更加精准、高效、安全的治疗方案，让“临床治愈”成为更多患者的现实。同时，我们也应持续关注患者的生活质量，努力将肺癌转变为一种可长期管理的慢性疾病，为患者创造更多的生命价值。
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