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药物临床研究新视角
整理 | Lily
2024年10月12日至13日，由山东省医学会主办，山东省医学会药物临床研究与评价分会承办，山东第一医科大学附属中心医院、山东国际医学科技创新中心（SIMIC）协办的“山东省医学会第十次药物临床研究与评价学术会议暨药物和医疗器械临床试验质量管理培训班”在济南顺利召开。本次会议聚焦国内外新药临床研究领域的热点话题，不仅为临床研究领域的专家学者提供了一个高质量的交流平台，也为推动我国医药卫生产业的发展和临床研究的规范化建设做出了积极贡献。
在主旨讲座上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士进行了题为“临床医生如何开展临床研究”的演讲，分享了作为临床工作者开展科学研究的心得。医学界特将精彩内容梳理如下，以飨读者。
众所周知，全球范围内恶性肿瘤的发病率持续上升。预计到2040年，全球新发癌症患者数量将达到2840万。在中国，新发癌症病例数和癌症死亡数均居世界首位，恶性肿瘤已成为重大健康问题。鉴于目前肿瘤治疗效果，尤其是转移性肿瘤的治疗效果不尽如人意，催生了众多临床研究以寻求解决方案。
徐兵河院士指出，临床科学家首先应立足临床，必须会看病、看好病，做一名医德高尚、医术高超、善于学习、勤于思考的临床医生。同时，临床医生做研究有更大优势，在临床实践中临床医生更容易发现未解决的临床问题，并设法解决临床难题，造福于患者，甚至改变临床实践和指南。
对于应如何开展临床研究，徐兵河院士总结了八大关键要素：
保持好奇心和探索精神
从失败中吸取经验，不轻易言弃
发现临床上未解决的问题（Gap）
创新的想法或思路（idea）
至关重要的试验设计
重视转化研究
学术会议投稿
严格的质量控制
1.保持好奇心和探索精神
在讲题中，徐兵河院士以罗宾·沃伦和马歇尔历经了30多次培养失败后，终于成功发现幽门螺杆菌，并因此获得2005年的诺贝尔生理学或医学奖的生平为例，说明了在开展临床研究时保持好奇心和探索精神的重要性。
2.从失败中吸取经验，不轻易言弃
第一代靶向小分子TKI吉非替尼从研发，到从晚期非小细胞肺癌二线治疗的ISEL研究的失败，从亚组分析中抽丝剥茧出“临床优势人群”，再到不吸烟的IIIB/IV期东亚肺腺癌一线治疗IPASS研究的里程碑式成果的曲折历程，则是临床研究者从失败中吸取经验，不轻易言弃的成果。
与此同时，徐兵河院士表示，吉非替尼临床试验案例还为我们带来五点启示：临床研究创新需要“Idea”；临床试验设计至关重要；要重视亚组分析的结果；分析既往临床试验失败原因；注意药物作用的种群差异。
3.发现临床上未解决的问题（Gap）&
4.创新的想法或思路（Idea）
关于发现临床上未解决的问题（Gap）以及创新的想法或思路（Idea）两个关键要素，徐兵河院士以其团队开展的铂类药物一线治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）研究及依维莫司治疗绝经前HR+HER2-乳腺癌的MIRACLE研究为例进行阐述。
众所周知，顺铂和卡铂在临床上应用广泛，回顾性研究也表明铂类药物能够延长晚期TNBC患者的生存期，然而却没有前瞻性临床试验来证实这些观察结果。为此，徐院士团队选取了晚期TNBC患者作为一线治疗研究对象，以当时的国际标准方案多西他赛联合卡培他滨为对照组，研究组则采用了多西他赛联合顺铂。研究结果显示，在中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）方面，含铂方案均优于非铂方案。徐兵河院士表示：“这项研究者发起的小样本单中心II期临床试验虽暂时无法改变临床实践，但作为该领域全球首个前瞻性临床研究，其为后续研究提供了宝贵线索，因而成功刊登于权威期刊Annals of Oncology。此外，该研究后续III期临床结果发表于Lancet Oncology，最终改写了中国和欧洲的临床指南。”
目前，mTOR抑制剂依维莫司已被推荐联合依西美坦作为绝经后HR+晚期乳腺癌的二线治疗方案。然而与西方国家不同的是，在包括中国在内的亚洲的乳腺癌患者大部分（55-60%）为绝经前女性。依维莫司联合内分泌治疗对绝经前妇女的益处尚未得到很好的描述。于是徐兵河院士团队发起了由研究者主导的多中心前瞻性II期临床试验MIRACLE。结果表明，依维莫司联合来曲唑可延长绝经前患者的PFS，依维莫司组中位PFS为19.2个月，而对照组PFS为11.0个月（HR=0.60，95%C1:0.42-0.86，P=0.005）；交叉治疗后，依维莫司联合来曲唑组在一线单独使用来曲唑治疗后可获得额外的5.5个月PFS。
徐兵河院士总结道：“本研究解决了两个主要问题，一是依维莫司联合来曲唑可用于绝经前HR阳性乳腺癌患者，二是依维莫司能够有效克服来曲唑的耐药性。”
5.至关重要的试验设计
临床试验设计是临床研究的重中之重，没有设计就没有科研，设计要体现创新性。由此，徐兵河院士以靶向治疗、化疗和内分泌治疗领域重要研究为例，讲解临床研究设计核心六要素（PICOST）：
P（Patient，P）：研究对象/人群→入排标准
I（Intervention，l）：干预方法/暴露因素 →治疗方案
C（Comparison，C）：对照→安慰剂/活性药物/空白
O（Outcome，O）：结局→主要研究终点/次要研究终点
S（Study design，S）：研究设计与类型
T（Time frame，T）：干预时间
靶向治疗——吡咯替尼
吡咯替尼是一种新型的针对HER1、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗多种肿瘤。其I期临床研究采用了传统的3+3剂量递增模式，并引入了液体活检ctDNA伴随诊断技术。结果表明，吡咯替尼单药治疗晚期HER2+乳腺癌显示出极为出色的抗肿瘤疗效：最大可耐受剂量（MTD）为400mg/日，总体人群的ORR为50%，既往未接受曲妥珠单抗治疗人群的ORR为83.3%，临床获益率（CBR）为61.1%。此外，ctDNA伴随诊断显著提高治疗有效性和准确性，这是国际上首次通过前瞻性临床研究证实ctDNA预测抗HER2疗效优于组织检测。这一Ib期研究结果全文发表在JCO，这也是国内首个凭借I期研究登上全球顶级期刊的研究。
紧接着开展的II期临床试验，评估了吡咯替尼+卡培他滨方案对比拉帕替尼+卡培他滨方案二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。结果显示，吡咯替尼组中位PFS达到18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（P＜0.0001）。后续在进一步扩大样本量的III期临床试验PHOEBE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨方案进一步延续了之前研究在PFS上对比拉帕替尼的显著优势。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，吡咯替尼联合卡培他滨能够显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs 6.8个月，P＜0.0001）。吡咯替尼III期研究弥补确证性数据空白，见证me too 到me better的转变，验证抗HER2 TKl中的best-in-class。
内分泌治疗——达尔西利
以往，对于HR+乳腺癌患者，通常推荐单用内分泌治疗药物而非联合用药。然而，随着CDK 4/6抑制剂的问世，治疗策略发生了根本性的变化。徐兵河院士团队领衔开展国内首个、全球第四个CDK4/6抑制剂达尔西利的III期临床研究。
DAWNA-1研究旨在对比达尔西利与安慰剂+氟维司群治疗既往经内分泌治疗复发或进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。在期中分析中，DAWNA-1研究达到了其主要终点，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群PFS可显著获益，DAWNA-1研究支持达尔西利联合氟维司群成为既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗新选择。
紧接着开展的多中心、随机、对照III期临床研究DAWNA-2则探索了达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。研究在中期分析时达主要终点，达尔西利组的中位PFS为30.6个月，较安慰剂组的18.2个月显著延长了12.4个月（HR=0.51，P＜0.0001）。独立影像专家委员会（IRC）评估达尔西利组和安慰剂组的PFS则为未达到与22.5个月（HR=0.50）。
化学治疗——优替德隆
在乳腺癌治疗领域，化疗是一种重要治疗手段，其中蒽环类药物和紫杉类药物是最常用的化疗药物。然而一旦这些药物治疗失败，可供选择的后续治疗方案便显得十分有限。由此，徐兵河院士主持开展了探索优替德隆联合卡培他滨对照卡培他滨单药治疗蒽环、紫杉治疗失败晚期乳腺癌的III期临床研究。结果显示，优替德隆联合卡培他滨较卡培他滨单药在中位PFS（8.44个月 vs. 4.27个月）、中位OS（20.9 vs. 15.7个月）均表现出显著优势。
6.重视转化研究
在这一要素中，徐兵河院士介绍了团队开展的两项转化研究，以阐明转化研究的重要性，其一为中国汉族人群CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效之间的相关性研究。研究发现在中国人群中，GYP2D6基因*10位点突变比例远高于美国人群（45.70% vs 1.53%），而携带该突变患者使用他莫昔芬辅助治疗的5年生存率为67.9%，改用托瑞米芬则升高至90.9%，揭示了中国乳腺癌他莫昔芬原发耐药的遗传机制，也为精准决策内分泌治疗提供了依据。
另一项则是三阴型乳腺癌免疫联合治疗的转化研究。IMpassion130研究结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇改善了整体与PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS，首次证明免疫治疗联合化疗可以为晚期TNBC患者带来获益。然而旨在探索阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗转移性TNBC的IMpassion 131却未达到首要研究终点。
为探索潜在原因，徐兵河院士团队开展了一项转化研究，发现免疫联合治疗中肿瘤浸润免疫细胞的时空动态变化。麻省总医院癌症中心的乳腺肿瘤内科主任Leif W.Elisen教授在Cancer Cell杂志发表同期评述：“此项工作是迄今为止国际上针对TNBC免疫治疗相关肿瘤微环境的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解TNBC肿瘤微环境时空动态变化特点及免疫联合治疗方案中药物的相互作用机制提供了可靠数据基础。”
7.学术会议投稿——投石问路
在肿瘤学领域，美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤学会（ESMO）以及乳腺癌领域的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）等大会，均为检验研究水平提供了极佳的平台。因此，徐兵河院士鼓励各位积极向国内外重要学术会议投稿。
提交论文有多种方式可供选择。其中口头报告（Oral）在学术会议中占据最高地位，其次是壁报讨论（Poster Discussion），第三则是壁报（Poster）。大会口头报告通常可尝试投稿10分以上杂志，且大多数情况下会被接受；而壁报讨论则建议提交5至10分的期刊；对于壁报，建议选择3至5分的期刊进行投稿。
8.质量控制
对于临床试验的顺利开展，徐兵河院士强调，质量控制必须贯穿试验全过程，涵盖试验设计、受试者人群的选择、给药方案、疗效观察和评价、安全性观察和评价、随访、试验的结束或终止、总结报告等各个方面。在临床研究或试验领域，有一句至理名言——没有记录就没有发生！无论是基础研究、转化研究还是临床试验，都必须坚持质量控制原则。
总而言之，临床研究者处于临床研究中的核心位置，积极发挥其正向引导作用，设计更为高质量的试验，以实现优化临床治疗手段、推进科研成果转化的目标。在演讲的最后，徐兵河院士寄语各方共同努力，完成高质量临床研究！
本文来源：医学界肿瘤频道
责任编辑：小隐
