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浙江大学医学院附属第一医院最新ES&T：全氟辛烷磺酸（PFOS）及其商业替代品62 Cl-PFESA诱导胰腺癌多药耐药性

文摘   2024-12-09 13:03   浙江  
全氟辛烷磺酸（PFOS）及其商业替代品6:2 Cl - PFESA诱导胰腺癌多药耐药性的研究。该研究发现PFOS及其替代品6:2 Cl - PFESA可通过激活PI3K - ABCB1信号通路增强胰腺癌细胞对化疗药物的耐受性，诱导多药耐药性，且6:2 Cl - PFESA作用更显著，接触 PFAS 可能会增加化疗中多药耐药和随后癌症疾病进展的风险。
   
1. 研究背景
    - PFAS是一类含氟烷基链的合成化合物，难以降解，PFOS和6:2 Cl - PFESA是代表性物质，在人体器官中广泛检出，与多种健康问题相关，包括肿瘤发生，近期研究发现其与胰腺癌风险增加有关。
    - 胰腺癌恶性程度高，5年生存率低，化疗是主要治疗手段，但多药耐药（MDR）现象严重影响治疗效果，肿瘤在对一种化疗/靶向药物产生耐药后，会对其他结构和机制不同的药物产生交叉耐药。
2. 研究目的：
验证PFOS和6:2 Cl - PFESA暴露对胰腺癌多药耐药性的影响，阐明潜在机制，并比较两者影响差异，为环境肿瘤学研究提供新见解。
3. 研究方法
    - 细胞和小鼠培养：培养BxPC - 3、CFPAC - 1细胞和GEM - 20耐药细胞系，使用无胸腺裸鼠建立胰腺癌异种移植模型，严格遵循动物实验伦理规定。
    - 药物IC50检测和集落形成试验：用不同处理后的细胞检测药物敏感性，计算半数抑制浓度（IC50）和相对耐药率，评估污染物暴露对细胞耐药性的影响，进行集落形成试验观察细胞增殖能力。
    - 评估PFAS在体内对胰腺癌的耐药功效：建立胰腺癌异种移植模型，将小鼠分组，分别给予不同处理，测量肿瘤大小计算体积，观察PFOS/6:2 Cl - PFESA对化疗药物疗效的影响。
    - 罗丹明123外排试验：用罗丹明123（ROD）作为P - 糖蛋白（P - gp）活性指示剂，检测不同处理后细胞内ROD荧光强度，评估P - gp功能激活情况。
    - 统计分析：运用多种统计方法分析实验数据，包括计算药物IC50、肿瘤平均质量、置信区间，进行t检验、生物信息学分析、生存曲线分析、GSEA富集分析等，评估数据差异的显著性。
4. 研究结果
    - PFOS/6:2 Cl - PFESA促进胰腺癌体外多药耐药
        - 1μM PFOS/6:2 Cl - PFESA长期暴露对三种胰腺癌细胞活力和增殖无显著影响，但增加了细胞对化疗药物的耐受性，6:2 Cl - PFESA促进耐药性的作用更明显。
        - 慢性暴露显著增强了胰腺癌细胞对多种化疗药物（如PTX、VNR、DOX）的耐受性，提高了IC50值，6:2 Cl - PFESA对PTX耐药性的促进作用强于PFOS，对5 - FU和CPT敏感性无显著影响，集落形成试验进一步支持该结论。    
    - PFOS/6:2 Cl - PFESA促进胰腺癌体内多药耐药
        - 建立裸鼠胰腺癌异种移植模型，实验期间各组小鼠体重无显著差异，PFOS/6:2 Cl - PFESA暴露使肿瘤对PTX产生耐药性，6:2 Cl - PFESA的耐药促进作用更强，肿瘤质量和体积变化证实其不诱导肿瘤增殖，但导致耐药性产生。
图 2.PFOS/6：2 Cl-PFESA 暴露在体内促进 PC 的 PTX 抵抗力。（A） 不同治疗的 6 组肿瘤质量;（B） 六组肿瘤体重;（C） 肿瘤体积变化的过程。
    - PI3K - ABCB1通路在PFOS/6:2 Cl - PFESA暴露的胰腺癌细胞中起重要作用
        - 对GEM - 20细胞进行转录组/蛋白质组测序，发现PFOS/6:2 Cl - PFESA暴露后PI3K - ABCB1通路相关基因表达变化，PI3K和ABCB1表达上调，ROD外排试验证实P - gp功能激活，6:2 Cl - PFESA对P - gp激活作用强于PFOS，使用P - gp抑制剂Y - 320可使细胞恢复对PTX的敏感性，证实PTX耐药与P - gp激活有关。    
5. 讨论与局限
    - PFOS/6:2 Cl - PFESA通过激活PI3K - ABCB1信号通路诱导胰腺癌多药耐药，6:2 Cl - PFESA作用更强，为环境肿瘤学研究提供新视角。
    - PFAS暴露与多种疾病相关，许多环境污染物可促进肿瘤耐药，PFOS/6:2 Cl - PFESA激活PI3K - ABCB1通路诱导胰腺癌耐药，化疗中多种药物受P - gp影响，PI3K激活与肿瘤耐药密切相关，P - gp抑制剂可缓解耐药，本研究中Y - 320可缓解PFOS/6:2 Cl - PFESA导致的耐药。
- 本研究存在局限性，如模型构建可能有偏差，实验受限于皮下肿瘤模型和样本获取困难，难以深入探究PFOS/6:2 Cl - PFESA与PI3K结合的分子机制，未来研究应关注评估胰腺癌化疗耐药性和PFAS暴露对肿瘤药物敏感性的影响。
Hong, J., Du, K., Zhang, W., Jiang, Y., Yu, H., Pan, T., Wu, T., Zhao, L., Du, W., Zheng, S., Jin, H., Chen, Y., & Cao, L. (2024). PFOS and Its Commercial Alternative, 6:2 Cl-PFESA, Induce Multidrug Resistance in Pancreatic Cancer. Environmental Science & Technology, XXX, XXX−XXX. doi:10.1021/acs.est.4c08669    
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