自然：干细胞迈向临床-癌症、糖尿病和帕金森病的治疗方法或将很快问世

文摘 2024-12-21 09:22 浙江

干细胞迈向临床：癌症、糖尿病和帕金森病的治疗方法或将很快问世

逾百项临床试验正在检验用于再生医学的干细胞。对于这个饱受伦理和政治争议困扰的领域而言，这是一个转折点。

瑞典隆德大学斯科讷医院的一个团队正在准备穿刺针，以便将细胞移植到一名患者的大脑中治疗帕金森病。图片来源：《自然》杂志，Åsa Sjöström摄

安德鲁·卡西（Andrew Cassy）此前一直在一家电信研究部门工作，直到2010年被诊断出患有帕金森病后提前退休。出于对自身疾病的好奇（他把这病看作是一个工程学问题），他决定自愿参加临床试验。

“我有时间，我可以为了解这种疾病以及寻找好的治疗方法贡献一些有价值的东西。”他说道。

2024年，他被纳入一项突破性的试验。当年10月，瑞典隆德的外科医生将源自人类胚胎干细胞（ES细胞）的神经元植入他的大脑。人们希望这些神经元最终能够替代他的部分受损组织。

这项研究是100多项临床试验之一，这些试验旨在探索干细胞在替代或补充衰弱性或危及生命疾病（包括癌症、糖尿病、癫痫、心力衰竭以及某些眼部疾病）中受损组织方面的潜力。这与许多不良诊所兜售的未经批准的疗法不同，那些疗法使用的干细胞类型并不能转化为新的组织。

所有这些试验规模都较小，且主要侧重于安全性。目前仍然存在诸多重大挑战，包括确定哪些细胞最适合用于哪些用途，以及研究如何避免使用免疫抑制药物（这类药物能防止身体排斥移植细胞，但会增加感染风险）。

尽管如此，这一连串的临床研究标志着干细胞疗法迎来了一个转折点。经过数十年的深入研究（期间不时引发伦理和政治争议），如今干细胞用于组织再生的安全性和潜力正在得到广泛检验。“进展速度十分显著，”缅因州巴尔港杰克逊实验室的干细胞专家马丁·佩拉（Martin Pera）说道，“距离我们首次学会在培养瓶中培养人类干细胞才过去了26年。”

研究人员预计，一些干细胞疗法很快就会进入临床应用。他们表示，针对某些病症的治疗方法可能会在五到十年内成为常规医学的一部分。

寻找来源

卡西在年仅44岁时，症状最初表现为手指持续轻微颤抖。帕金森病典型的运动症状是由大脑黑质中产生多巴胺的A9神经元退化所导致的。用于替代缺失多巴胺的药物是有效的，但存在副作用，包括不受控制的动作和冲动行为。而且随着病情发展，药物疗效会减弱，副作用也会加重。

替换退化的多巴胺能细胞这一想法由来已久。在发育过程中，具有分化成多种细胞类型潜力的多能胚胎干细胞会分化成大脑、心脏、肺等部位的特化细胞。从理论上讲，移植的干细胞可以修复任何受损组织。

帕金森病很适合用来检验这一理论。1987年，瑞典进行了首次此类细胞移植，使用的是来自流产胎儿发育中的大脑的神经元，当时，这是未成熟（或祖）神经细胞的唯一来源。从那以后，已有400多名帕金森病患者接受了此类移植——结果喜忧参半。许多患者根本没有受益，或者出现了使人衰弱的副作用。但也有一些患者病情改善明显，甚至不再需要服用多巴胺能药物。

对试验参与者进行脑部磁共振成像扫描，用于规划穿刺针植入细胞的位置。图片来源：《自然》杂志，Åsa Sjöström摄

“总体而言，这些研究表明，这种方法有时候能起到变革性的作用，”英国剑桥大学的神经学家罗杰·巴克（Roger Barker）说道，“但我们需要一种更可靠的原材料来源。”

胎儿脑组织无法标准化，而且可能还会受到注定要分化成错误细胞类型的祖细胞的污染。除此之外，一些人在伦理或宗教方面反对使用这种材料。而且巴克指出，无论如何，通常都很难找到足够的材料来开展细胞移植手术。

当能够从更可控的来源（特别是人类胚胎干细胞，以及后来通过将成人细胞重编程使其恢复到未成熟状态而产生的诱导多能干细胞，即iPS细胞）获取特化细胞时，再生干细胞疗法的前景得到了改善。如今，能够以足够高的质量和纯度可靠地大量生产出可用于临床的特化细胞。

哥本哈根大学的干细胞研究员阿格妮特·基尔克比（Agnete Kirkeby）及其同事对全球再生干细胞临床试验情况进行了调研，截至2024年12月，他们确定了在一系列疾病中已获批或已完成的116项试验[1]。大约半数试验以人类胚胎干细胞作为起始材料。其他试验则使用iPS细胞，要么是现成的，要么是利用个体的皮肤细胞或血液生成，用于治疗他们自身的疾病。其中有12项试验尝试使用源自干细胞的产生多巴胺的细胞来治疗帕金森病。

帕金森病的治疗前景

卡西参与的由巴克共同牵头的试验，以及由马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司蓝石治疗公司（BlueRock Therapeutics）开展的另一项更先进的试验，给参与者提供了源自人类胚胎干细胞的A9祖细胞。蓝石公司的试验已经报告了12名参与者的初步结果。两年过去了，该治疗方法已被证明是安全的，而且在接受较高剂量的参与者中显示出了一定的疗效迹象。到目前为止，还没有帕金森病试验报告出现像使用多巴胺能药物以及一些使用胎儿组织的试验中那样的不受控制的运动副作用。

与心脏、胰腺和肾脏等其他器官相比，大脑已被证明是用干细胞治疗最容易操作的器官之一。其优势之一在于，大脑在很大程度上受到身体免疫系统的保护，免疫系统会识别并破坏外来组织。帕金森病试验的参与者只需服用一年免疫抑制剂，以度过血脑屏障从手术中恢复的阶段。而其他器官试验的参与者通常需要终生服用此类药物。

而且大脑具有适应性。A9细胞通常位于黑质中，并向前脑的壳核发出投射，在那里释放多巴胺。但神经外科医生经常将祖细胞直接植入壳核，因为从手术操作角度来说这样更容易。巴克说，大脑适应胎儿组织以及适应移植到“错误”部位细胞的能力“相当巧妙”。

他还表示，同样引人注目的是一项癫痫研究，在这项由位于加利福尼亚州旧金山的生物技术公司Neurona Therapeutics开展的临床试验中，外科医生将源自人类胚胎干细胞的一种未成熟的中间神经元移植到10名药物无法控制病情的癫痫患者大脑中。在接受这种治疗前，这些参与者癫痫发作频繁且病情严重，以至于无法独立生活。

一只移植了干细胞衍生细胞的大鼠大脑被冷冻后切成薄片，以备分析。这些细胞在帕金森病患者正在进行的临床试验获批前，已先在大鼠身上进行了测试。图片来源：《自然》杂志，Åsa Sjöström摄

移植一年后，前两名参与者的严重癫痫发作频率几乎降为零，而且这一效果已经维持了两年。其他大多数参与者的癫痫发作频率也显著降低。该公司报告称，没有出现明显副作用，也没有认知损伤。去年6月，美国食品药品监督管理局授予该疗法快速审批资格，以加快监管审批流程。

“尽管手术是在全国不同地点进行的，但患者的治疗效果惊人地相似，”Neurona Therapeutics的联合创始人、加利福尼亚大学旧金山分校的阿诺德·克里格斯坦（Arnold Kriegstein）说道，“效果非常可靠。”

和大脑一样，眼睛也受到身体免疫系统的良好保护。基尔克比及其同事确定了29项针对眼部疾病（特别是年龄相关性黄斑变性的各类病症）的临床试验。其他器官没有同样的免疫豁免权，但却是一些最棘手疾病的发病部位，包括心力衰竭以及1型糖尿病（由胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞遭到破坏所导致）。

超越大脑和眼睛

对于其他病症，进展较为缓慢。但马萨诸塞州波士顿的福泰制药公司（Vertex Pharmaceuticals）开展的一项试验的早期积极结果让人们对糖尿病治疗充满了乐观情绪。干细胞生物学家道格拉斯·梅尔顿（Douglas Melton）及其同事于2014年在剑桥市的哈佛大学首次从人类胚胎干细胞系中培育出了有功能的胰岛细胞[2]。如今在福泰制药公司，他正牵头一项针对病情特别严重的糖尿病患者的试验，使用通过类似方法生成的专有胰岛细胞。这些细胞无论被植入身体的哪个部位（在该试验中是肝脏）都能发挥作用。据该公司称，在接受全剂量治疗的12名参与者中，有9人不再需要注射胰岛素，另外2人也能够减少胰岛素注射剂量。

“效果这么好，我既惊讶又高兴，”梅尔顿说道，他在20世纪90年代进入这个领域，当时他年幼的儿子被诊断出患有1型糖尿病，“尤其高兴看到它给患者带来的希望。”

瑞典隆德大学玛琳·帕尔马的实验室研发了用于一项正在进行的试验的干细胞衍生替代细胞，该试验试图利用干细胞疗法替代帕金森病患者的受损组织。图片来源：《自然》杂志，Åsa Sjöström摄

心脏一直是再生医学面临的棘手难题。它是一个由不同细胞类型构成的大型复杂泵，任何损伤都必须在原位修复。荷兰莱顿大学的干细胞科学家克里斯蒂娜·穆默里（Christine Mummery）是2002年首批从人类胚胎干细胞中培育出跳动的心肌细胞（即心肌细胞）的科学家之一[3]。但她很快就意识到将其应用于临床会面临多大的挑战，尤其是当她看到在一次移植手术中取出的那颗布满深深疤痕且脂肪堆积的心脏时。“我当时就想：我们短期内没办法修复那样的心脏。”于是她改变了研究方向，转向疾病建模。但鉴于全球约有6400万人患有心力衰竭，穆默里表示，她很钦佩那些没有放弃的人的坚持精神。

洛杉矶市南加州大学凯克医学院的干细胞生物学家查克·默里（Chuck Murry）就是这些没有放弃的人之一。在这个领域耕耘了近30年后，他希望明年终于能开展一项临床试验，以检验将由诱导多能干细胞生成的未成熟心肌细胞注射到中度心力衰竭患者心脏中的安全性和可行性。科学家们期望注入的细胞能够成熟并使心脏重新长出肌肉，从而增强心脏的搏动能力。

他说，过去这几十年里出现过一些“令人揪心的时刻”，当时看起来这种方法可能根本行不通。此外，一些心脏干细胞研究工作的可靠性也受到了质疑。这类争议“让我们倒退了大概五年”。

肾脏的要求就更高了。哥本哈根大学的诺和诺德基金会干细胞医学中心（reNEW）（一个国际干细胞研究中心）的首席执行官梅利莎·利特尔（Melissa Little）表示，鉴于其复杂的内部结构，肾脏面临的挑战“甚至比心脏还要难一个数量级”。克服这一挑战需要干细胞生物学家和工程师之间的合作，而这一交叉领域“目前还相当初级”。然而，医疗需求却十分巨大：“仅在美国就有超过10万人在等待肾脏移植，但只有四分之一的人能够等到。”

在一个临床研究发展特别迅速的领域，由多能干细胞生成的免疫细胞正被用于靶向治疗癌症。有23项试验正在测试源自这些细胞的T细胞或自然杀伤细胞用于治疗一系列癌症的潜力，这种方法可能比目前基于细胞的免疫疗法更快、更便宜。中期报告显示，这些治疗方法是安全且可耐受的，在某些情况下还极为有效，一些参与者实现了完全缓解[1]。

选择合适的细胞

对于细胞疗法来说，人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞哪一种是更好的原材料来源，这是一个悬而未决的大问题。“从功能角度来看，并没有明显区别，”耶路撒冷希伯来大学的干细胞生物学家本杰明·鲁比诺夫（Benjamin Reubinoff）说道，他为一项大型黄斑变性试验培育了特化细胞。

早期试验使用的是人类胚胎干细胞来源，尽管围绕利用人类胚胎存在政治争议，因为当时诱导多能干细胞来源还未出现。细胞重编程方法于2006年首次被研发出来。许多科学家仍然更倾向于使用人类胚胎干细胞，因为它们是受操作最少的多能细胞类型；从理论上讲，对成人细胞进行重编程可能会将致癌突变引入基因组。“一旦选择使用诱导多能干细胞，就给患者增加了额外的风险，”基尔克比说道。

但许多科学家认为癌症风险更多是理论上的，而非实际存在的。在移植前会对重编程细胞的基因组进行危险变异检测，而且在重编程细胞的动物或人类研究中尚未有癌症病例记录在案。

近期的大多数研究都将诱导多能干细胞作为原材料，部分原因是在一些国家，围绕人类胚胎的伦理敏感性仍然很高。在美国，有人担心政治环境可能会突然转向反对使用源自这一来源的治疗性细胞。“政策很重要，”默里说道，过去二十年里，他一直主张利用废弃胚胎来帮助在世的人比将其丢弃更符合伦理道德。但在8月从西雅图的华盛顿大学转到凯克医学院时，他借机改用了源自诱导多能干细胞的细胞。“既然有机会重新开始，我就想：我为什么还要继续为胚胎干细胞的问题而抗争呢？”

防止移植细胞被排斥仍然是一个紧迫的问题。由诱导多能干细胞或人类胚胎干细胞制成的现成通用细胞系可以随时方便地使用，但需要进行免疫抑制治疗。使用由个人自身重编程的皮肤或血液细胞定制的细胞可以避免这一需求，但生产这类细胞极其昂贵，而且耗时数周。不过，或许还有其他方法可以避免使用免疫抑制剂。对细胞进行基因编辑使其不易被免疫系统识别是一种方法。另一种方法是对细胞进行物理防护。例如，糖尿病研究人员正试图将胰岛细胞封装在由生物相容性、半透性材料制成的胶囊内。小分子（如葡萄糖和胰岛素）能够透过这类材料，但大型免疫细胞则无法通过。

随着这些疗法不断发展，科学家们正在努力扩充其可用细胞的种类。例如，A9产生多巴胺的神经元并不能解释帕金森病的所有症状，帕金森病症状还可能包括与使用乙酰胆碱作为神经递质的神经元退化相关的认知能力下降。科学家们已经开始对这类源自干细胞的神经元进行测试。

要评估干细胞对于再生医学的真正价值还需要时间。但卡西很高兴能参与到这项努力当中。“这是研究，我们不知道结果会怎样，”他说道，“但我满怀信心、毫无疑虑地走进了手术室。”

《自然》杂志，637卷，18 - 20页（2025年）

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-04160-0

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