哈尔滨商业大学：基于绿色溶剂的液相微萃取技术在中药活性成分色谱分析中的研究进展

文摘 2024-12-22 19:48 浙江

基于绿色溶剂的液相微萃取技术在中药活性成分色谱分析中的研究进展

中药是中国的瑰宝，也是世界传统医学的重要组成部分，尤其在许多东方国家。中药是众多疾病临床实践中传统医学的核心与基础，在营养保健品和膳食补充剂中发挥着重要作用。然而，由于中药中化合物众多，尤其是微量化合物的存在，使得从中提取每种活性成分以阐明其临床疗效机制极为困难。因此，作为中药活性成分主要提取方法之一的液相微萃取（LPME）技术，引起了研究人员的广泛关注。近年来，许多基于新型绿色溶剂的LPME方法被报道，如单滴微萃取（SDME）、中空纤维液相微萃取（HF-LPME）、分散液液微萃取（DLLME）和电膜萃取（EME）。本文对各种LPME技术、新型绿色溶剂及其在复杂中药样品活性成分分析中的应用进行了全面综述，详细介绍了LPME技术的基本原理、模式和关键工艺参数，比较了不同类型的绿色溶剂（如深共熔溶剂、离子液体、磁性离子液体、超分子溶剂、可切换溶剂等），并评估了这些溶剂的优缺点及其适用性，最后阐述了不同LPME方法的优缺点，讨论了其实际应用并展望了未来研究方向，旨在为中药领域的研究人员和从业者提供有价值的参考，推动先进环保样品预处理技术的研究发展与应用。

关键词：绿色溶剂；液相微萃取；活性成分；中药

主要内容

1. 引言

- 中药因其卓越的药用价值、温和的治疗效果和较少的副作用，在传统医学中用于预防和治疗各种疾病已有数千年历史，在临床实践中发挥核心作用，也是医学和流行病学研究的宝贵资源，部分西方国家还将其作为膳食补充剂或高药用价值的天然健康食品。然而，中药活性成分复杂，其临床疗效常取决于多种成分的综合作用，因此建立简单、快速、可靠的提取方法至关重要。多种样品预处理技术被用于解决这些问题，其中LPME技术因其成本低、操作简便、富集倍数高和有机溶剂消耗低等优点，以及绿色化学概念的推动，基于绿色溶剂的LPME技术成为研究热点。尽管已有相关综述，但对最新技术发展的总结仍不完整，因此本文对基于绿色溶剂的LPME技术用于中药样品预处理的最新进展进行系统总结。

2. 液相微萃取的不同模式

图 2.LPME 技术原理示意图。（A） SDME 的原理图。（B） HF-LPME 的原理图。（C） DLLME 原理图。（D） EME 原理图。

- 单滴微萃取（SDME）

- 技术与应用

- 基本原理和模式：SDME由Liu和Dasgupta于1996年提出，是LPME最早的模式之一，其中液滴在提取过程中起关键作用。如直接浸入式单滴微萃取（DI-SDME）中，单滴从注射器针尖悬挂并直接浸入水相；顶空单滴微萃取（HS-SDME）通过将悬垂液滴暴露于样品顶部空间来提取水溶液中的极性和非极性挥发性/半挥发性化合物；连续流动微萃取（CFME）发生在有机液滴和流动的样品溶液之间；液滴-液滴微萃取（DD-SDME）是将有机溶剂液滴悬浮在样品溶液中的两相系统；液-液-液微萃取（LLLME）；气泡-液滴单滴微萃取（BD-SDME）等。HS-SDME在提取中药挥发性活性成分方面应用广泛，其提取效率受分析物性质、溶液体积、接受相类型和体积、分散时间和pH值等因素影响。SDME具有操作简单、速度快、溶剂用量少等优点，但存在表面积有限、液滴体积小和重复性差等缺点。

图 3.SDME 用于中药分析的典型模式和提取过程示意图。

- 绿色溶剂在SDME中的应用：绿色溶剂在SDME中主要包括离子液体（ILs）和深共熔溶剂（DESs）等，如He的研究中使用基于离子液体（1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐）的HS-SDME方法从甘草片中分离和纯化樟脑和反式茴香脑；Jiao的研究中使用IL（1-乙基-3-甲基咪唑醋酸盐）作为提取溶剂，结合GC-MS从连翘中提取21种挥发性成分；Yang等开发了改进的IL-HS-SDME方法富集连翘挥发油，超声雾化提取（UNE）使提取效率显著提高。Piryaei等使用DES（氯化胆碱和对氯苯酚）作为提取溶剂结合HS-SDME方法从香薄荷中提取33种精油。

- SDME的应用：HS-SDME在中药和生物样品中挥发性成分分析方面有重要应用，如Wang等用HS-SDME结合GC-MS成功提取细辛中的挥发性化合物；Dong等用HS-SDME结合GC/MS提取和富集当归提取物给药后兔血浆中的Z-藁本内酯，是研究中药活性成分药代动力学的有效方法。许多辅助提取技术如微波辅助提取（MAE）、超声辅助提取（UAE）、无溶剂微波提取（SFME）、离子液体辅助微波蒸馏（ILAMD）和UNE等也被用于SDME，如Jiang等将SFME与HS-SDME结合成功提取丁香中的16种精油，且SFME-HS-SDME在微波提取过程中无需有机溶剂。

- 中空纤维液相微萃取（HF-LPME）

- 技术与应用

- 基本原理和模式：HF-LPME由Pedersen-Bjergaard和Rasmussen引入，以多孔中空纤维为保护材料，接受相微体积形成支撑液膜。可分为两相（2p）和三相（3p）系统，2p系统中，中空纤维的孔隙和内腔填充相同溶剂作为萃取剂，适用于疏水性和中性化合物的提取；3p-HF-LPME系统中，萃取相固定在中空纤维壁孔中，接受相在中空纤维内腔，适用于酸性和碱性可离子化成分的提取。其提取效率受萃取溶剂、样品体积、时间、搅拌速率和pH值等因素影响。HF-LPME具有净化功能强、稳定性好、适用底物范围广和避免交叉感染等优点，是分析不同类型中药样品中活性化合物的经济可行、有效且毒性较低的方法。

图 5.HF-LPME 用于中药分析的典型模式和实验过程的示意图。

- 绿色溶剂在HF-LPME中的应用：目前在中药样品的HF-LPME方法中使用的绿色溶剂主要包括天然深共熔溶剂（NADESs）、反胶束和DESs等，如Xue等使用由甲基三辛基氯化铵和甘油（摩尔比1:4）组成的DESs作为三相中空纤维液相微萃取（3p-HF-LPME）过程中的接受相，成功提取中药配方中的主要活性成分；Liu的研究比较了基于反胶束（7 mmol/L Aliquat 336在正庚醇中）的3p-HF-LPME装置与2p-HF-LPME方法，前者具有更好的富集能力。此外，酶和细胞也被广泛固定在各种中空纤维上用于药物发现中筛选关键生物活性化合物和先导化合物，如Wu等将HepG2和ACHN分别固定在两种不同的中空纤维上，成功从茵陈蒿汤配方中提取多种成分；还有研究建立了使用吸附有酪氨酸酶的中空纤维作为接受相的HF-LPME方法，用于筛选葛根提取物中的潜在酪氨酸酶抑制剂。

- 膜辅助LPME

- 溶剂棒基液相微萃取（SB-LPME）：SB-LPME由Jiang和Lee于2004年提出，可作为HF-LPME的有效替代方法，由样品溶液、短中空纤维和萃取溶液组成，中空纤维用于预浓缩活性化合物，两端密封后直接放入样品溶液中，可自由移动，最后上清液可直接注入仪器分析。Ma等用SB-LPME方法成功从丹参中提取七种活性成分，该方法具有简单、低成本和高富集倍数等优点。

- 其他液相微萃取技术：除上述LPME技术外，还开发了用于复杂中药样品的2p/3p-HF-LPME，如Li等建立了基于2p/3p-HF-LPME的新LPME方法，用于同时测定金银花、紫草或杜仲中的酚酸和黄酮类化合物，该方法操作简单、样品消耗少，可分离不同极性和pH的化合物，是一种新颖、实用和有效的方法。

- HF-LPME的应用：HF-LPME技术包括2p-HF-LPME、3p-HF-LPME和2p/3p-HF-LPME等，在植物、制剂和生物样品中广泛应用于活性成分的提取和富集，也用于中药样品中有毒化合物的提取和富集，如Zang等报道的3p-HF-LPME方法结合在线胶束电动色谱用于提取人尿中口服伤科七味片中的两种剧毒生物碱（士的宁和马钱子碱）；Li等开发的油包盐HF-LPME方法结合HPLC-UV用于测定口服紫草承气汤后大鼠血浆中的六种主要活性化合物，该方法不仅有效减少了溶剂使用，还具有较强的净化能力。

- 分散液液微萃取（DLLME）

- 技术与应用

- 基本原理和模式：DLLME由Razaee及其同事首次用于从煤或有机物中提取典型化学污染物，是一种典型的微型化萃取方法，也是一种仅使用几微升有机溶剂的经济可行的环保技术。DLLME系统是由水溶剂（供体相）、分散剂和萃取剂相（接受相）组成的三相溶剂系统，主要适用于中等或高亲脂性的活性化合物，不适用于强亲水性的中性分析物。其基本过程包括将分散剂溶剂和萃取剂溶剂的混合物用注射器快速注入水溶液，剧烈摇晃使萃取剂溶剂形成微小液滴，分析物从供体相转移到接受相，在短时间内完成高回收率和富集因子。2009年引入的基于漂浮有机液滴固化的新型DLLME-SFO技术，要求萃取溶剂具有低毒性、低水溶性和接近室温的熔点等特性，常用的萃取剂有1-十二醇、1-十一醇和十六烷等。DLLME的提取效率受萃取剂和分散剂溶剂的类型和体积、提取时间、涡旋速度、pH值和盐的存在等因素影响，其中分散剂溶剂的选择是确保样品提取效率的最关键因素。DLLME具有操作简单、快速、易自动化、回收率高、富集因子高和易于与其他技术结合等优点，但萃取相易受复杂样品基质污染，且易受操作影响。

图 6.DLLME 用于 TCM 分析的主要步骤示意图。

- DLLME的各种辅助方法

- 空气辅助分散液液微萃取（AA-DLLME）：通过注射器连续抽吸样品和萃取剂的混合物，使萃取剂在样品溶液中均匀分散，无需分散剂，可减少提取时间，但提取效率相对较低。Li等将该方法用于从海带中提取宽极性单糖和氨基酸，使用亲水性DES（氯化胆碱:咖啡酸:甘油1:1:1 n/n/n）和疏水性DES（四丁基氯化铵:辛酸:葵酸1:1:1 n/n/n）作为萃取剂，通过注射器的推拉循环使DES在样品溶液中均匀分散，提高了提取效率；Li等还用类似方法结合HPLC测定抗癌注射液中的痕量人参皂苷，使用DES和四氢呋喃作为萃取和乳化溶剂，用Fe₃O₄纳米颗粒去除DES液滴并分散。

- 涡旋辅助分散液液微萃取（VA-DLLME）：萃取液滴分散时表面积增大，溶剂接触面增加，传质速度加快，具有时间短、传质速度快和消耗低等优点。Wen等用VA-DLLME方法基于疏水性DES（甲基三辛基氯化铵:甘油，摩尔比1:4）从党参中提取和富集五种小分子化合物，回收率高，涡旋时间短，操作快速简便；Mu等将基于DLLME程序的涡旋与GC-MS检测方法结合，用于冠心舒通胶囊药代动力学研究，在大鼠血浆中发现了三种原型（异龙脑、龙脑和丁香酚）和15种代谢物，并使用萘作为内标同时定量了3种原型和1种I相代谢物（樟脑）。

- 超声辅助分散液液微萃取（UA-DLLME）：UA作为辅助方法应用于DLLME可加速溶液中物质的传质速率。Sereshti等用UA-DLLME方法成功从藏红花中分离富集挥发物，使用甲醇/乙腈混合物作为萃取溶剂，详细研究了关键影响因素，证明该方法快速、简单且易于操作。

- DLLME中的新型溶剂

- 离子液体（ILs）在DLLME中的应用：ILs是由不对称有机阳离子和有机或无机阴离子组成的熔盐，熔点通常低于100°C，具有强溶解性、良好的热稳定性、高离子电导率和宽液态范围等优异性能，是经典有机溶剂的绿色替代品，且具有高可调性。Xia等用IL作为萃取溶剂通过DLLME过程成功测定苏木中的巴西苏木素和原苏木素B，比较了四种ILs，选择[BMIM]Br作为最佳萃取溶剂。

- 深共熔溶剂（DESs）在DLLME中的应用：DESs由两种或三种成分按一定比例组成，熔点低于任何一种单独成分，具有生物降解性、生物相容性、可再生性、低毒性和低成本等优点，是新一代绿色溶剂。其物理和化学性质可通过氢键受体（HBA）与氢键供体（HBD）的比例有效调节，主要有四种类型，其中前两种主要是亲水性DESs，后两种是疏水性DESs（HDES）。粘度是DESs应用的关键物理性质，水含量会显著影响粘度，因此有时不能用于水相样品的提取，而HDES可用于提取水相样品，扩大了DESs在DLLME中的应用。与ILs和传统DESs相比，由糖、糖醇、多元醇、有机酸碱或氨基酸组成的天然HDESs更符合绿色化学发展需求。Xie等开发了基于DES的DLLME方法用于同时分离和预浓缩姜黄根茎和姜黄茶中的活性姜黄素类化合物，使用由四丁基氯化铵和癸酸组成的DESs作为萃取溶剂；Bai等合成了低粘度DES用于通过DES-DLLME方法从党参中提取党参炔苷和苍术内酯III，获得了低检测限和良好的富集因子。

- 低密度溶剂（LDSs）在DLLME中的应用：经典DLLME中的萃取剂大多是氯化溶剂，有毒且密度高于水，离心后沉淀在管底。LDSs（如正辛醇）毒性较低，与分析仪器兼容性更好，可作为DLLME中的萃取剂，萃取后形成漂浮液滴，可使用长或窄颈容器收集，如Bai等通过DLLME-SFO方法从花椒籽中提取五种脂肪酸，使用正十二醇作为萃取剂，具有低密度和低毒性的典型特征。

- 液相磁性材料在DLLME中的应用：液相磁性材料主要包括磁性离子液体（MILs）和铁磁流体，MILs是含有顺磁性成分的ILs子类，对外部磁场有强烈响应，比传统ILs更环保；铁磁流体是由磁性颗粒、表面活性剂和载液组成的稳定磁性胶体溶液。Ablak等用MILs基DLLME方法成功测定各种草药补充产品中的姜黄素，比较了不同萃取溶剂，选择[Co(C₈IM)₄²⁺]₂[Cl⁻] MIL作为最佳溶剂。

- 可切换溶剂（SSs）在DLLME中的应用：SSs由Jessop等人于2005年发现，因其高稳定性、易于合成和低成本而备受关注，主要包括叔胺、季胺和中链脂肪酸，通常为非离子型且不溶于水，但可通过调节溶液pH值在非离子型（与水不混溶）和离子型（与水混溶）之间切换。Fan等开发了VA-SS-LPME方法从中药样品中提取四种肉桂酸衍生物，使用低毒性己酸作为萃取溶剂进行极性转换，证明该方法经济方便，适用于中药活性成分分析。

- 超分子溶剂（SUPRAS）在DLLME中的应用：SUPRAS是由两亲性分子自组装形成的聚集体，含有水溶性亲水和脂溶性疏水部分，在有机溶液中可在水溶液中有序排列，通过疏水相互作用形成纳米或微米级三维聚合物，在pH值、温度、溶剂等外部条件下可与水溶液分离。Tie等报道了基于超分子溶剂的DLLME方法用于分析一些中药中的六种天然黄酮类化合物，使用超分子溶剂作为萃取剂富集痕量黄酮类化合物使该方法更易于应用且成本效益更高；Chen等基于超分子溶剂的DLLME方法从大黄中首次分离出三种痕量化合物（大黄酸、大黄酚和大黄素甲醚），与经典DLLME方法相比，具有高富集因子、低检测限、简单快速等优点。

- DLLME的应用：DLLME长期用于从复杂中药样品中提取和浓缩各种活性成分，如Wang等提出的瞬时雾化DLLME方法用于提取中药中的七种分析物，可在短时间内浓缩和富集中药中的七种查尔酮和异黄酮；Li等用IL作为萃取剂通过DLLME过程成功提取鱼腥草中的六种生物碱；Li等建立DLLME方法从含有狼毒的结核灵片中提取6种痕量化合物；Zhang等建立盐辅助DLLME方法结合HPLC同时提取、富集和测定苦参和复方苦参注射液中的生物碱；Liu等用由Aliquat 336溶解在正庚醇中形成的反胶束溶液作为萃取溶剂通过DLLME方法提取川芎和当归中的肉桂酸；还有用DLLME-HPLC方法使用少量SUPRAS溶剂提取和测定连翘中的木脂素，该方法具有快速、简便、低成本和高回收率等优点。

- 电膜萃取（EME）

- 技术与应用

- 基本原理和模式：EME于2006年首次被描述，是HF-LPME的扩展，用于分离离子化化合物。其主要结构由稳压电源、电极和支撑液膜（SLM）组成，使用微孔聚丙烯平板或中空纤维膜作为载体材料，加入有机溶剂获得支撑液膜。提取目标分析物时，根据目标分析物的极性、酸/碱性质等选择不同的有机溶剂，电场可加速传质过程并缩短提取时间，搅拌速率在1000 - 1200 rpm之间，提取时间推荐在20 - 25分钟之间。EME可分为中空纤维（HF）-EME、凝胶-EME、平板-EME和芯片上EME等，目前已应用于中药中的有毒天然活性成分提取并取得显著成果，根据中药理论，毒性分为三类，一些生物碱既是活性成分又是有毒成分，EME有望在从复杂样品中分离或去除中药的生物活性和/或有毒成分方面提供新的见解。

- EME的应用：EME最近用于提取许多中药中的有毒成分，如Fakhari等在提取过程中使用非离子表面活性剂增强EME性能，成功从人发和尿液样本中鉴定麻黄碱，优化了关键参数，获得了较高的富集因子和较低的检测限；Shen等报道的平行膜方法用于提取许多中药中的生物活性成分马兜铃酸，通过优化SLM溶剂、提取电压、接受溶液和提取时间，可从人尿样本中提取目标物，表明EME是提取中药生物活性成分的有效和强大技术。

3. 结论与展望

液相微萃取（LPME）作为样品制备的重要技术，在提取中药活性成分方面发挥了重要作用，SDME适用于富集中药中的挥发性化合物，HF-LPME具有净化功能，EME和DLLME可显著缩短提取时间，其中DLLME是目前提取中药活性成分最常用的方法，因其简单、快速且易于自动化。新型绿色溶剂如DESs和ILs因良好的溶解性、低挥发性和低毒性在中药活性成分提取中得到广泛应用。然而，提取中药活性成分仍面临多组分同时提取、合成合适绿色溶剂以确保多活性成分分离并减少污染、考虑各种生物材料以发现更多活性成分以及进一步探索LPME技术与分析方法的在线耦合等挑战。未来研究将聚焦于微型化提取技术、寻找绿色溶剂以及推动LPME在靶向和非靶向代谢组学中的应用，以促进中药质量提升和人类健康。

Zhao, L., Cao, H., He, Z., Sun, Y., Fang, L., & Li, W. (2025). Recent advances in green solvents-based liquid-phase microextraction techniques for chromatographic analysis of active components in traditional Chinese medicine. Journal of Chromatography A, 1741, 465604. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2024.465604

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