年轻人：老人家，您说，从遗传的角度，您为什么能活得这么久啊（搓搓手）
百岁老人（慢条斯理地抿了一口茶）：无他，不过是端粒维持基因，还有DNA修复基因，突变得比常人强了亿点点罢了
年轻人：唉……真羡慕您啊，这种长寿天赋，想学也学不来……
百岁老人：嗐，你别看我好像得到了很多，但我同样失去了很多啊……
年轻人：哦？您是指？（试图找回心理平衡）
百岁老人（腆笑）：嘿，我失去了很多容易让我得病的基因啊
年轻人：…………
在以前，人们总爱关注百岁老人有哪些常人没有的保护性遗传特征(比如更强的免疫系统，更高效的DNA修复机制啥的)，想要挖掘出相关的遗传密码来惠及更多人。
这并不是因为只有保护性的东西才值得研究，只不过以前的研究也表明，百岁老人的基因组所携带的有害变异，在总量上与普通人没啥区别[1]，因此人们普遍认为，他们之所以能活百岁高龄，不是因为遗传上的缺点更少，而是因为优点或者说所谓的长寿因子更多。
但是有一批学者心想：抛开事实不谈，难道百岁老人的基因就一定完美无瑕嘛！我不信！老天爷给他们开了一扇门，未必没有顺手给他们关上一扇窗！于是，他们决定系统性地扒一扒，百岁老人相比于普通人而言，功能有缺失的基因突变[2]。
既然要找到百岁老人的遗传“短板”，那么研究者很自然地将目标对准了罕见变异（1000人里不到10人才有的变异），尤其是功能丧失（简称LOF）变异上。
因为有害的基因突变通常不利于种群的存续，所以自然选择的压力会阻止有害变异变得寻常，因此，越罕见的突变，就越有可能是“害群之马”而不是锦上添花。
他们的研究对象是阿什肯纳兹犹太人，涉及637名百岁老人、917名长寿个体后代和595名对照（对照大多年龄在60到90岁之间）。
他们的分析结果表明，相比于对照组,百岁老人携带的功能丧失（LOF）突变整体上显著地更少，减少了约10%-20%的有害变异：
图注：图中四种不同颜色的圆点代表着4种不同的有害突变的计算或定义方式
啊这……坏了，不是说好了要找长寿老人的“缺陷”吗，怎么反倒进一步证明了百岁老人基因上的优越性了……
唉，事已至此，我们姑且放下酸葡萄心理，接着往下看看吧。
在生物学功能层面，学者发现百岁老人的透明质酸代谢、G蛋白偶联受体、蛋白质翻译后修饰和线粒体翻译等通路的变异显著较少。
这些都是维持细胞正常功能的通路，百岁老人在这些通路上的突变更少，意味着他们比普通人更能维持这些生理功能的正常运转。
进一步看具体的基因层面，研究人员锁定了35个基因（下图红色虚线以上的）。这些基因的功能缺失（LOF）突变在百岁老人中极少见，其中14个（下图被红十字标记的）在独立的英国生物银行队列中也得到了验证：
说人话可以这样理解：这14个基因，在普通人群里，100个人中可能就会有一个发生功能缺失，但在百岁老人群体中，可能1000个人里才会出现一个，甚至完全没有人出现功能缺失。
派派这颗嫉妒的心啊，已经无处安放力！
通过对这些长寿基因进行德尔随机化分析，学者还发现了以前研究没有发现的长寿基因——RGP1/PCNX2和ANO9，它们对多种衰老相关性状有一致的因果效应：
通俗的说法就是，如果你的RGP1基因能好好“工作”（没有发生任何不良突变），那么你就更有可能活过百岁；如果你的PCNX2和ANO9基因也能充分发挥作用，那么你不仅生命总时长可能更长，你保持健康状态的时间也可能更长。
看到这朋友们可能会好奇，哇塞这三个基因好神奇呀，它们为啥能让人长寿啊？派派只能说：
这些基因的功能虽然已有研究，但现有的知识还不足以解释它们和长寿之间的直接因果关系，这就是以后的课题该去钻研的问题了。
相比起纠结这三个基因的作用本身，更令派派在意的是，这项研究还揭示了一个并不怎么令人高兴的事情。
首先明确一个事实：这些长寿基因，其实基本上所有人身上都有，但为啥普通人没能享受长寿的待遇呢？关键就在于，普通人身上的这些基因更容易出现有害突变，导致这些基因的功能受损甚至完全失效，而在长寿老人身上，这些基因则更容易保持完好，良品率更高。
而且，基因的序列保持完好只是第一关，即便序列本身没问题，能不能顺利表达出来也还是问题；就算表达正常（能被正常地转录成mRNA），又是否能保持正常地被翻译成蛋白质，发挥其该有的作用呢？
从转录组和DNA甲基化的数据中我们得知，这些长寿基因的表达水平在我们的一生中并不会保持恒定，而是会随着年龄而发生变化：
所以说，拥有这些长寿基因不难，难的是如何让它们持续在线，随时发挥最佳“业务能力”，这同样是今后学者们需要攻克的难题。
另一个让派派颇有感触的事情是，除了百岁老人自身以外，他们的后代也比对照组拥有更少的有害突变，但相比起百岁老人本人而言，子女的优势就明显要小一些：
图注：图中四种不同颜色的圆点代表着4种不同的有害突变的计算或定义方式
这说明啥？虽然我们知道，一个百岁老人的出现，需要先天遗传+后天环境的双管齐下，而每一代人的环境都不尽相同，所以百岁老人的后代不一定能复刻父母的长寿。
但这项研究告诉我们，即便不谈环境因素，遗传层面的长寿buff想要完美继承给后代也是不容易的。当然也有极小概率，百岁老人的后代甚至能将来自父母的长寿基因进一步优化升级，但这种情况对大多数人来说，参考价值就不大啦。
作者点评
长期以来，学界对百岁老人基因组的研究主要聚焦于寻找有益的保护性遗传变异。然而，本研究提出了一个新的思路：长寿的奥秘可能不仅在于拥有更多有利变异，更在于缺少有害变异。
通过系统性的分析，我们首次证实了这一假说。研究发现，百岁老人的基因组中功能丧失性变异明显少于普通人群。我们不仅识别出了与此现象相关的关键基因，还通过多角度的数据分析提供了有力的佐证。
这一发现揭示了长寿的遗传机制比我们想象的更为复杂。百岁老人的非凡寿命，是保护性遗传背景（体现为较少的有害变异）与已知保护性变异共同作用的结果。这为我们理解人类长寿提供了新的视角，也为未来的抗衰老研究指明了方向。
本研究提醒我们，在探索长寿之道时，不应只关注如何增加有益因素，更要考虑如何减少不利因素。这种"防患未然"的思路，或许是通往长寿的另一条重要途径。
[本文的名称是《Depletion of loss-of-function germline mutations in centenarians reveals longevity genes》，发表于《Nature Communications》期刊，通讯作者是哈佛医学院的Vadim N. Gladyshe教授与布朗克斯阿尔伯特-爱因斯坦医学院的Nir Barzilai教授，第一作者是哈佛医学院的应可均，本研究得到了美国国立卫生研究院的 R01 AG064223、R01AG061155 和 P01AG017242以及 F99AG088431项目的支持。]
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