你的身上有痣吗？如果有，那可要注意了！黑色素瘤，这种由皮肤“黑痣”恶变而来的肿瘤曾是无药可治的绝症。
而今，靶向药曲美替尼（Trametinib）已被批准用于黑色素瘤的治疗[1]，昔日令人闻风丧胆的绝症，如今找到了它的克星。在癌症领域功成名就的曲美替尼却没有就此止步，而是转道去了衰老领域。
近日由伦敦大学学院健康老化研究中心于国际顶尖期刊PNAS上发表的一篇论文表明，曲美替尼更可能逆转衰老、延长寿命。更有趣的是，和一众对男性有效、对女性无效的“重男轻女”抗衰药不同，曲美替尼反其道而行，在延长雌性生物寿命上有突出效果[2]。
本文的通讯作者Nazif Alic 教授受时光派邀请，将在11.1-3日来到上海，参加时光派第五届衰老干预论坛，届时他将分享自己在衰老领域的学术成果。百闻不如一见？点击下方卡片回复fudan246，一键解锁时光派第五届衰老干预论坛！千人“长寿盛会”，期待有你同行！
美国官方抗衰计划ITP（Intervention Testing Program，干预测试计划）中发掘出的阿司匹林、17α雌二醇、阿卡波糖、NDGA（去甲二氢愈创木酸）几种抗衰物质，都具有显著延长雄性小鼠寿命，但对雌性小鼠没啥用的特质[3-5]。
而能够同时延长两性小鼠寿命的雷帕霉素、甘氨酸已是难能可贵[6-7]。所以，本次研究发现的曲美替尼“重女轻男”延寿结果可谓是惊人地稀有[8]。
图注：曲美替尼能延长雌性的寿命，但不能延长雄性的寿命。
单是延寿结果还远远不够，接下来，派派将详细介绍曲美替尼延寿的具体机制！
No.1
人生无常，大肠包小肠，曲美替尼缓解女性小肠衰老
近年来，肠道健康越发引起人们的关注，从脑-肠轴的发现到肠道微生物群调节对健康的巨大影响，肠道，已成人体的“第二大脑”[9]。肠道微生物失调更于今年脱颖而出，一跃至“衰老的十二大标识”之列[10]。
不仅是含有肠道微生物的结肠，小肠的衰老也不容忽视。我们日常所食，不管是五谷杂粮山珍海味，还是食品添加剂，都要靠小肠来吸收。面对接踵而至的外界压力，小肠细胞会不断死亡，而位于小肠绒毛隐窝基底位置的肠道干细胞会源源不断产出新细胞，维持小肠功能[11]。
图注：山东特色菜“九转大肠”
本研究发现，曲美替尼可减轻雌性果蝇肠道的衰老相关病理表型，而对于雄性来说作用不明显，这也解释了，为什么曲美替尼“重女轻男”。
图注：曲美替尼可以均降低雌雄肠道干细胞的增殖速率，但仅减轻雌性衰老相关的肠道病理。Pathology category: 病理类别，表明肠道病理严重程度，数量越多越严重。Percentage of smurfs: smurfs百分比，越高说明肠道失去屏障功能，开始渗漏的程度越高。
图注：雌性肠道干细胞特异性降低RAS/MAPK信号通路可以降低干细胞增殖速率，减轻衰老相关的肠道病理，并延寿。
No.2
抗癌又抗衰，曲美替尼抑制RNA聚合酶Ⅲ
曲美替尼的老本行是抗癌，而它抗衰延寿的原理自然也与抗癌机制密切相关。
曲美替尼是调节基因表达、有丝分裂、代谢、运动、存活、凋亡和分化等多项生理过程的基因转导通路Ras/MAPK通路中MEK（mitogen-activated protein kinase kinase enzymes，丝裂原激活的蛋白激酶激酶）的一种变构抑制剂，与MEK酶的活性部位以外的部位结合，导致酶发生构象变化，从而降低酶的活性。
图注：曲美替尼在两种性别中均能降低RAS/ERK信号通路。
MEK活性降低最终导致下游的RNA聚合酶Ⅲ（Pol Ⅲ）活性降低，而Pol Ⅲ的活性降低，最终导致寿命的延长。
如上图所示，因为Ras/MAPK通路是导致细胞异型增生（肿瘤）、肠屏障功能障碍和细胞死亡的相关通路，所以，通过抑制这条通路，曲美替尼不仅可以抑制细胞异型增生（肿瘤），也可以预防肠屏障功能障碍，并抗衰延寿。
图注：上图：曲美替尼降低全身、肠道和肠道干细胞的Pol Ⅲ活性(前tRNA -组氨酸His/丙氨酸Ala/亮氨酸Leu显示PolⅢ转录活性)。下图：Pol Ⅲ在曲美替尼下游发挥作用以延长寿命。
图注：曲美替尼改善寿命和肠道健康状况的机制模型
曲美替尼的延寿机制已经明确，而Pol Ⅲ的抑制又为什么会延长寿命呢？
这就不得不提到Pol Ⅲ的另一位上游调节因子：我们的老朋友mTOR（知名“延寿药”雷帕霉素的抑制靶点）。研究表明，由Pol Ⅲ激活介导的生长促进、合成代谢功能是mTOR元件TORC1下游的一种机制，
除此之外，TORC1还控制翻译调节因子S6激酶和4E-BP1以及自噬调节因子ATG1和ULK1。也就是说，mTOR不仅调控合成代谢，也控制着细胞中蛋白的表达过程和与抗衰老密切相关的自噬过程。
而TORC1调节Pol Ⅲ的机制则与蛋白功能激活的“开关”：磷酸化有关。TORC1直接磷酸化Pol Ⅲ功能的抑制因子Maf1，在被mTORC1磷酸化后，Maf1从细胞核转移到细胞质，从而解除Pol III的 Maf1抑制[12]。
图注：雷帕霉素靶点TORC1的下游调控机制。
作为TORC1抑制的庞大延寿网的重要一环，Pol Ⅲ抑制介导的合成代谢抑制在其中起着关键作用，因此，曲美替尼与雷帕霉素的延寿原理，从某种意义上说师出同门、殊途同归了。
时光派点评
曲美替尼不仅是治疗难治性黑色素瘤的靶向药，更是具有丰富潜力的“延寿药”，本篇研究从线虫的肠道入手，验证了曲美替尼通过降低全身、肠道和肠道干细胞中的RNA 聚合酶III（Pol Ⅲ）活性来改善雌性果蝇衰老相关的肠道病理的作用机制。
在抗衰延寿方面有着千丝万缕的关系，曲美替尼与雷帕霉素会碰撞出怎样奇妙的火花？偷偷告诉你，伦敦大学学院健康老化研究中心已经发现曲美替尼、雷帕霉素与糖原合酶激酶3 (GSK-3) 抑制剂锂可协同作用，延长果蝇寿命48% [13]，期待这种三联用药方案的更多实验证据~
耳闻不如眼见，时光派将于2024年11.1-11.3日举办的第五届衰老干预论坛上有幸邀请到本篇研究的通讯作者，伦敦大学学院健康老龄化研究所Nazif Alic教授与我们现场探讨“果蝇幼年期FoxO活性对后续衰老过程的编程影响”，点击下方卡片回复fudan246，一键解锁时光派第五届衰老干预论坛！就有机会对Nazif Alic教授进行发问哦~。
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作者点评
本次研究算是我们实验室第一次发现FDA认证药物曲美替尼可以抗衰延寿的后续故事，我们成功地补完了曲美替尼在不同性别上抗衰效果的差异性，以及新的作用器官---肠道，还有下游的详细机制，让曲美替尼抗衰老的故事更饱满了一点。我们期待在未来可以进一步论证曲美替尼在哺乳动物，甚至是人类身上的抗衰作用。同时，更深入探讨RNA聚合酶III这一更下游更演化保守的新兴靶点在抗衰的潜力，为人类延寿计划巨轮的推动做出贡献。
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参考文献
