不坑普通人腰包的延寿路径!美国老龄研究所力推的抗衰药,详细实验数据免费开放!

健康   2024-10-17 20:02   上海  


这个世上有很多高大上的抗衰老手段,要么对普通人来说很昂贵,比如干细胞疗法,要么需要依靠特殊的设备,比如高压氧舱,这些受到极客们青睐的玩法,对于大多数抗衰人士来说,目前也就是看个乐儿。

作为普通的抗衰爱好者,最实际的路子,往往就是搞点不太贵的,口服或外敷就能起效的抗衰物质。

那么问题来了,我们可以从哪些权威渠道了解到目前有效性和安全性都比较有保障的抗衰物质呢?派派认为,ITP就是我们最值得参考的渠道之一。今天,派派就来带大家系统地了解一下它吧。

PS:本文篇幅略长,第一、二部分介绍ITP运作流程,第三部分介绍抗衰物质,第四部分介绍ITP可靠的原因,以及我们获取ITP成果的方法,读者朋友可按需跳转。




由于衰老是很多慢性疾病的风险因素,人口老龄化导致医疗保健的账单逐年堆高,美国国家老龄研究所(NIA)认为,与其对抗每一种与年龄相关的疾病,不如直接针对老龄化本身,或许还会更省钱[1]。

于是,NIA发起了Interventions Testing Program(ITP,干预措施测试计划)项目,希望找出有可能对人类延寿有效的物质,不过因为ITP最关注的指标就是寿命本身,所以ITP选择的实验对象是小鼠——权衡了时间成本与对人类的参考价值的结果。

一般而言,一个新药从实验室走向市场,是一条漫长而复杂的道路:

临床前测试:首先,在动物模型上测试这个药物,看看它到底有没有用,安不安全。

临床试验:如果动物实验顺利,会在人类身上进行一系列的试验,看看这个药在人体内的表现如何,需要多少剂量才合适,对人体是否安全等等,可哪怕一切顺利,这个阶段也得花上好些年。

监管审批:即便通过了临床试验,药物还得经过像FDA这样的监管机构的严格审查。

生产与销售:最后,如果顺利拿到了批准,就可以开始大规模生产,设计使用说明书,然后药品终于可以正式上市了。

尽管ITP只是对应“临床前测试“这一阶段,似乎离我们能在药店里买到还很遥远,但要注意,ITP想要发掘的是”延寿物质“,严格来说不能与常说的“药物”划等号,因为”衰老“并未被公认为”疾病“。

因此,ITP测试的大多数物质,其实早就是市场中已经存在的,只是以前没人把它们当作抗衰药来用而已,因此,“ITP严选”或许比我们想象的更加触手可及哦。

相比起很多花里胡哨的抗衰方法,ITP的选择要亲民得多,它不会考虑那些要动刀子、打针这种侵入式程序的干预方式,而更青睐那些经济且安全的抗衰手段。

比如官方接受的方式主要以药品、保健品、膳食补充剂、植物提取物等为主,并且优先考虑那些容易得到、价格友好、通过日常饮食就能摄取的物质[2]。

什么,你说你想知道为啥ITP如此执着于平价的抗衰方案,为啥对高端干预方式无动于衷?派派自己肯定是不好揣测,但是!派派邀请到了ITP三位负责人之一的Richard Miller教授来参加时光派第五届衰老干预论坛,朋友们有啥想问的,不妨抓住机会当面问他?




尽管大多数抗衰人士或许听说过ITP是一块金字招牌,知道ITP捧起了不少潜力股(比如阿卡波糖),也让不少神药(比如二甲双胍)惨遭滑铁卢,但对于ITP本身,或许人们还一知半解,因此,派派就介绍一下ITP的运作流程。

假设有一天,李华(虚构)发现了一个极有潜力的抗衰药物质——银坷拉(虚构),为了证明银坷拉的抗衰含金量,他向ITP递交了测试申请,申请书详述了银坷拉能抗衰的理论基础、目前银坷拉的种种抗衰证据,以及是否安全、是否经济等等[7]。

ITP收到申请后,会召集科学评审小组,仔细检查申请材料的每一份文件,确认李华不是民科,也初步判断测试银坷拉的可行性,并据此打分。由于ITP的经费有限,每年最多只能对六七种物质进行测试,所以ITP会选择那些最有前途的测试申请。

好消息是,银坷拉还是有两把刷子的,通过初步评审后,李华的申请会被国家老龄问题咨询委员会进行二级评审,二级评审主要关注三点:


  1. 银坷拉的科学性和技术价值。
  2. 相比其他申请,银坷拉的测试成本孰高孰低。
  3. 银坷拉跟ITP的优先事项的契合度如何


最终,如果李华的申请通过,那么ITP会与李华合作,共同设计针对银坷拉的测试方案和具体细节。

在进入第一阶段的测试之前,需要进行预测试,观察银坷拉能否被很好地混入小鼠饲料中(比如85%的雷帕霉素会在制成食品过程中被降解,因此需要用微胶囊技术才能较好地混入食物中)、小鼠吃了含银坷拉的食物会不会中毒,以及小鼠对银坷拉的吸收效果等等[8]。

如果预测试顺利,那么银坷拉就能挺进第一阶段的测试,这次会正式开始检验银坷拉能否真的让小鼠活得更久。一阶测试通常在小鼠4-6个月大时就开始投喂银坷拉,直到每只小鼠自然死亡或者病重,因此这项测试耗时颇多[8]。

如果第一阶段测试效果不错,银坷拉就会进入第二阶段的测试,尝试不同剂量的银坷拉,看看对不同年龄段的小鼠有什么样的效果。二阶测试除了寿命外,还会检测小鼠的各种健康、病理相关的生化指标,以尽可能揭示银坷拉延寿的原理[8]。

两个阶段的测试中,学者们都会记录每只小鼠整个生命周期的重要生理指标,比如体重。一旦小鼠寿终正寝,它们的身体组织会被ITP收集起来存入样本库,根据需求,可以将这些样本提供给李华或者研究界的其他组织机构。

自从2003年项目启动以来,ITP已经进行了107项测试[3],不知道各位读者是否想了解ITP最新测试的物质都有哪些?在我们即将举办的第五届衰老干预论坛中,ITP负责人Richard Miller教授也将参会,扫描下方二维码即可报名注册,你将有机会与Richard Miller教授互动,了解ITP第一手资讯。

而在听教授分享最新的ITP测试物质之前,我们也不妨复盘一下过去十几年中难得的通过了“ITP严选”的物质,它们可谓是各有各的绝活,让我们来康康这些优秀的抗衰选手都是谁。





No.1

雷帕霉素


雷帕霉素是ITP里最稳健的赢家,没有之一。它能通过抑制细胞的生长、增殖的速度,转而让细胞进入“修复和生存”模式,从而达到延长小鼠20%寿命的效果。

图注:雷帕霉素通过抑制mTOR通路来发挥延寿作用,mTOR就是促进我们体内细胞生长、增殖的核心机制之一。


雷帕霉素即便在小鼠20月大(大约相当于人类65岁)时才开始服用也有显著的延寿效果,而且也是“ITP严选”中少有的,对雌性和雄性都有效的物质[4],可谓抗衰界的平权楷模。

No.2

阿卡波糖


阿卡波糖可以延缓血液对葡萄糖的吸收,而高血糖本身就会通过多种机制促进衰老[5]。阿卡波糖也是一种对两性都有延寿效果的物质,但比起雌性和中年及以上小鼠而言,雄性和年轻小鼠要更容易从中获益。

图注:阿卡波糖把肠道微绒毛上用来分解糖类的“坑位”给占了,一般糖类就无法顺利地被吸收,有效降低血糖。


No.3

17α-雌二醇


虽然它是一种雌激素,但不用担心,实验证明补充17α-雌二醇的雄鼠并不会变成小男娘[6],但遗憾的是,17α-雌二醇似乎只会延长雄鼠的寿命。

No.4

卡格列净


卡格列净也是一种降低血糖来延长寿命的物质,但它的方式与阿卡波糖有所不同。卡格列净通过阻断肾脏对葡萄糖的重吸收,让更多的葡萄糖随尿液排出体外。另外,卡格列净对雌性的延寿效果也不明显。




ITP之所以能成为广受认可的试金石,令每一种通过其考验的物质身价大涨,最重要的,还是因为ITP测试足够严格。

图注:抗衰药接受ITP试炼的三个地点


首先,ITP所有的实验都会在密歇根大学、杰克逊实验室和得克萨斯大学健康科学中心三个地点同步进行,使用同年同月繁殖的小鼠、从同一个厨房购买食物,从同一个地方购买垫料,一切都是为了提高结果的可重复性。

其次,说到小鼠,研究界经常使用C57BL/6 小鼠做研究,这种小鼠的基因几乎完全相同,可以有效避免实验的不确定性,但ITP想要的是尽可能对大多数人适用的长寿药,所以ITP选取的都是具有遗传多样性(每只鼠鼠的体质都有所区别)的UM-HET3小鼠

假如某种药物只对C57BL/6 小鼠有效,那就可能意味这种药很可能只对特定体质的生物有效,而因为每一只UM-HET3小鼠的基因都不一样,所以如果某种药物对于UM-HET3小鼠整体有效,那么这种药就更有可能对大多数体质的个体有效。

UM-HET3小鼠是四种近交系小鼠杂交育种出来的,因此,任何两只UM-HET3小鼠在遗传上都有所不同,虽然它们的基因多样性仍不及野生小鼠,但在实验室里,它们几乎算是多样性之最了。

最后就是样本量,三个实验地点都会用240只(80只实验组,160只对照组)UM-HET3小鼠来进行测试,也就是说,针对一个物质的测试,就至少要用720只小鼠,而每年都会测试4-6种物质……这样的投入规模,派派的脑海里唯有这幅画面:

而在多地点重复实验、选取遗传多样性小鼠、庞大的样本量这三大buff加持下,若银坷拉依旧能杀出重围,那它的含金量很难不蹭蹭上涨。

而ITP能成为抗衰药的金“标准”,另一个不容忽视的原因是其标准化流程

虽然单纯比严苛性的话,ITP再怎么样也不能拿来与人体临床实验比较。但由于每一种抗衰药在ITP都经历了基本一致的测试流程,那么ITP就成为了一个相对稳定的“尺”,人们就能对ITP中的各种物质进行对比,这些抗衰药彼此之间可以进行打擂,而非圈地自萌。

说了这么多,我们普通人该如何了解到ITP这个“擂台”的“赛况”呢?很简单,ITP会把每种物质的测试结果公布到官方的数据库( https://phenome.jax.org/projects/ITP1),所有人都可以进去查阅

在这里,我们可以看到参与了测试的物质名称、测试起始的年份、剂量、小鼠们当时的月龄、是否有延寿效果等(如果确实有延寿效果,在“Compound's effect on lifespan*”这一列中会标出“p = 0.0106”等类似字样,没有则说明延寿效果不显著)。

我们也可以通过点击“View survival analysis”来直观地对比,看看吃了抗衰药的小鼠,其“生命线”是不是比对照小鼠的要长。

图注:横轴代表小鼠年龄,纵轴代表存活小鼠的百分比,橙色线条代表饮食中加入了阿卡波糖的小鼠,这条线下降的速度比代表对照小鼠的绿色线条要慢,说明吃了阿卡波糖的小鼠普遍活的更久一些。


如果继续往下拉,还能找到每种物质相关的研究论文,可以通过这些论文详细了解这些物质在ITP测试中的细节。

不了解ITP的朋友可能会好奇,为何有些物质会频繁被纳入ITP的测试计划中(比如雷帕霉素),它们不是已经早就被证明了其功效吗?原因主要有二:


其一,其实通过观察剂量、小鼠年龄这两列就能明白,很多已经被证明有效的物质,人们还希望进一步探究最佳剂量是多少,也希望了解这些药物是否在不同年龄段的小鼠身上同样有效,或者想看看跟其他药物配合时的效果。

雷帕霉素就是这样的典型,被屡屡拿来以不同的姿势测试,既说明人们对它的期待极高,其结果也一次次提高了雷帕霉素的含金量。

其二就是,假设银坷拉在ITP中表现不佳,那李华通过进一步研究银坷拉延寿的细节,拿出更充分的证据和理由,再次申请ITP,表明应该用更合适的剂量、更恰当的给药方式和时间,才能产生发挥效果,ITP再次评估后,也可能进行又一轮测试,让“败者”有翻身的机会。


如果问ITP带给我们的最大的意义是什么,ITP的推动者——Richard Miller教授的观点是,ITP的成果明确地说明,通过在饮食中添加一些东西来延缓衰老是切实可行的

在衰老的研究过程中,我们越了解衰老,越是深感其复杂,衰老的机制和原因数之不尽,学术界每发现一个衰老相关的新机制,就仿佛又一次提醒人们:想要抵抗衰老,单一的干预方式是做不到的。

但ITP有力地斥驳了这种想法:抗衰可以很复杂,但同样不乏简单的路可以走。

最后的最后,如果读者还有对ITP的细节感兴趣的,比如对于通过了ITP测试的物质,官方是否有后续的抗衰产品推动计划?再比如对于雷帕霉素,ITP是否有建议的人类适宜服用剂量等等,都可以抓住这个机会,扫码下方二维码即可报名注册,对Richard Miller教授进行发问哦!


如果你还想对Richard Miller教授的过往经历有更深入的了解,戳右侧链接直达👉(淘汰二甲双胍,发掘雷帕霉素,ITP计划推动人Richard A. Miller:证实9种有效抗衰药物 | 论坛人物


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参考文献

[1]https://www.youtube.com/watch?v=igv228_f-jY&t=131s

[2]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/frequently-asked-questions-about-itp.

[3]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/supported-interventions.

[4]https://phenome.jax.org/projects/ITP1

[5]Harrison, D., Strong, R., Alavez, S., Astle, C., DiGiovanni, J., Fernandez, E., Flurkey, K., Garratt, M., Gelfond, J., Javors, M., Levi, M., Lithgow, G., Macchiarini, F., Nelson, J., Rizzo, S., Slaga, T., Stearns, T., Wilkinson, J., & Miller, R. (2019). Acarbose improves health and lifespan in aging HET3 mice. Aging Cell, 18.

[6]Strong, R., Miller, R. A., Antebi, A., Astle, C. M., Bogue, M., Denzel, M. S., Fernandez, E., Flurkey, K., Hamilton, K. L., Lamming, D. W., Javors, M. A., de Magalhães, J. P., Martinez, P. A., McCord, J. M., Miller, B. F., Müller, M., Nelson, J. F., Ndukum, J., Rainger, G. E., Richardson, A., … Harrison, D. E. (2016). Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging cell, 15(5), 872–884.

[7]https://grants.nih.gov/grants/guide/rfa-files/RFA-AG-24-003.html

[8]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/about-itp.

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