40节课！美国杜克大学&MD Anderson癌症中心教授亲授《临床试验前沿设计方法》！
药物开发向来都是具有挑战性的。由于各种原因（包括候选药物本身、剂量和不良事件），大约90%的研究性药物都会失败。中枢神经系统（CNS）疾病的药物的II期和III期失败率约为85%。一项研究发现，在1995年至2007年期间，CNS药物获得FDA批准的比率不到非CNS药物的一半。
在过去的一年里，我们再次看到神经科学领域太多令人失望的中后期临床试验结果，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈症和精神分裂症。这反映了药物开发尤其是在推进精神疾病和神经退行性疾病的新疗法开发，仍然是生物技术和制药行业最具挑战性的领域之一。
BioSpace盘点了2024年五项失败的临床试验，我们或许可以从中受到一些启发。
研发企业：艾伯维
适应症：精神分裂症
2023年12月，艾伯维向Cerevel Therapeutics押注87亿美元，对这家生物技术公司的主导产品Emraclidine寄予厚望。内容回顾：艾伯维年终大手笔：200亿美元两笔并购，将掀起2024药企并购潮？
Emraclidine是一种毒蕈碱M4受体的正变构调节剂（PAM），是一种潜在“best-in-class”的下一代抗精神病药物，可用于精神分裂症的治疗。在一项1b期研究中，Emraclidine在精神分裂症患者治疗中显示出良好的疗效和安全性。
今年9月，FDA批准Cobenfy作为35年来第一个治疗精神分裂症的新类别药物。（内容回顾：35年来首款！FDA批准BMS新型精神分裂症药物，5款新药紧随其后……)与Emraclidine一样，Cobenfy靶向毒蕈碱受体——这一事实可能预示着Emraclidine会有比较好的结果。
然而，2024年11月，Emraclidine在两项II期试验中未能显著改善精神分裂症症状。在EMPOWER-1和EMPOWER-2中，与安慰剂相比，Emraclidine在第6周时未达到阳性和阴性综合征量表基线变化的主要终点。在EMPOWER-2试验中，较低剂量导致症状恶化。
随着Emraclidine的失败，Cobenfy成为唯一的毒蕈碱赢家。
研发企业：Sage Therapeutics
适应症：亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病
2024年对Sage Therapeutics来说并不是好年头。这家总部位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司的股票在过去18个月中暴跌了90%以上，这在很大程度上是由于主要项目Dalzanemdor的临床试验失败。
Dalzanemdor是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）阳性变构调节剂，可用于研究亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和认知功能障碍。
2024年4月，Sage Therapeutics宣布Dalzanemdor未达到II期PRECEDENT研究的主要终点，与安慰剂相比，帕金森病轻度认知障碍患者并不存在统计学上的显著差异。
10月，该候选药物在阿尔茨海默病的II期LIGHTWAVE研究中也未成功，与安慰剂相比未能显著提高智力。
此外，Dalzanemdor在亨廷顿病的II期DIMENSION试验中，再次未能达到主要终点。
接连的失败后，Sage宣布将停止该药物的开发。
研发企业：辉瑞
适应症：杜氏肌营养不良症
Sarepta的Elevidys于2023年6月获得批准后，人们普遍认为fordadistrogene movaparvovec（莫哌达基）是神经肌肉疾病的下一个基因疗法。
Fordadistrogene movaparvovec是一种静脉注射基因疗法。它将由人类肌肉特异性启动子控制的“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）转基因装在腺相关病毒9（AAV9）载体中，用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。
1b期临床试验结果显示，治疗12个月后，患者显示出持久和具有统计学意义的显著改善，包括微型抗肌萎缩蛋白表达的持续水平，以及NorthStar门诊评估量表（NSAA）得分的改善。然而，今年6月，辉瑞（Pfizer）的fordadistrogene movaparvovec在III期CIFFREO试验中未能显著改善4至7岁男孩的运动功能。
此外，fordadistrogene movaparvovec临床试验进程也是一波三折。2021年12月，在一名患者意外死亡后，辉瑞被迫暂停Ib期患者的筛选和给药。2024年5月，2期DAYLIGHT研究中的一名参与者突然死亡，辉瑞暂停了与3期CIFFREO试验交叉部分相关的给药。
辉瑞表示，尽管没有显示出明显的疗效信号，但fordadistrogene movaparvovec的安全性可控，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。
研发企业：Amylyx
适应症：肌萎缩侧索硬化症
Relyvrio是两种药物苯丁酸钠和牛磺酸二醇的复方制剂。它们可以改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。Relvyrio于2022年9月获得批准，成为有史以来第三种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。
FDA根据II期CENTAUR试验的结果批准了Relvyrio，该药物（苯丁酸钠和牛磺酸二醇的组合）被证明可以减缓ALS的进展并将患者的寿命延长数月。然而，在PHOENIXIII期试验，与安慰剂相比，第48周时ALSFRS-R总分相对于基线的变化没有显著差异。
在Relyvrio获得批准之前，Amylyx联合首席执行官JustinKlee和JoshCohen承诺，如果III期数据不乐观，他们将从市场上撤下该药物。在PHOENIXIII期试验失败后，Relyvrio于今年4月从美国和加拿大市场撤出。
研发企业：Gilead Sciences
适应症：非小细胞肺癌
Trodelvy是吉利德开发的一款靶向TROP2的抗体-药物偶联物（ADC），于2020年4月首次在美国获批上市，该药物也因此成为了全球首款获批的TROP2 ADC。截至目前，已获批3项适应症：
1）已接受过至少两种系统治疗的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成年患者； 2）既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成年患者； 3）接受过内分泌治疗和至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-（IHC0、IHC1+或IHC2+/ISH–）乳腺癌成年患者。
今年1月，吉利德宣布Trodelvy在III期EVOKE-01研究中未达到总生存期这一主要终点。EVOKE-01研究是一项全球性、多中心、开放标签III期临床试验（N=603），评估了Trodelvy对比多西他赛治疗接受铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，相比于多西他赛组，Trodelvy组患者的OS有所延长，虽然二者并无显著性差异。不过，在接受过PD-(L)1抑制剂治疗但无应答的亚组患者中，Trodelvy组患者的OS显著延长了3个月以上；而这种差异不存在于对PD-(L)1抑制剂治疗应答的亚组患者中。鉴于此，吉利德决定继续探索Trodelvy的目标人群。
除了EVOKE-01研究以外，吉利德还开展了EVOKE-03研究，以评估Trodelvy+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的有效性和安全性。
撰文：幻目
2024-12-29
2024-12-28
2024-12-27
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