以下内容结合Fiercebiotech文章“Fierce Biotech's Rotten Tomatoes of 2024”编译撰写。
安进
除诺和诺德和礼来外，布局减肥药的MNC还有不少，安进就是其中之一。
根据公开资料，安进共布局过三款减肥药，分别为：1）AMG133（Maridebart Cafraglutide/MarTide）：目前处于II期临床阶段；2）AMG 786：该项目后被放弃；3）AMG 513：该产品于2024年9月注册I期临床试验，目前暂未有其他信息公开。
其中，AMG133是安进进度最快的减肥药。据悉，AMG133是一款多肽抗体偶联物（结构见下图），在减肥赛道中并不常见。AMG133同时靶向GLP-1和GIP，但区别于替尔泊肽，AMG133是GLP-1受体激动剂+GIP受体拮抗剂。
当地时间2024年2月，安进在期刊Nature Metabolism上发布了AMG133 的I期临床试验和临床前研究数据。I期临床结果显示，AMG 133具有可接受的安全性和耐受性，以及明显的剂量依赖性体重减轻。在剂量递增队列中，最后一次给药后受试者体重减轻维持长达150天。基于这些显著积极的结果，论文中指出这些数据将支持AMG 133 的持续临床评估。
但在9个月后，一个意外的发现致使AMG 133此前已确认的安全性遭受质疑。当地时间11月13日，外媒报道，称Cantor Fitzgerald分析师Olivia Brayer在2月发表的这篇论文的附录数据集合中发现了一些此前未被注意到的数据。这些数据显示，接受最高剂量AMG 133治疗的患者在12周的治疗中平均损失了大约4%的骨密度，且部分受试者在接受420mg剂量AMG 133治疗四周后，骨密度下降了12%。
事件发生后，业内对此持不同态度。一部分人认为骨密度变化是减肥药的已知风险之一，尽管安进的骨密度变化的确比其他减肥药更显著，但也并“没那么值得被关注”。另一部分人则持相反意见，认为骨密度变化应该被关注，因为这将增加骨折风险。
但投资者似乎更愿意相信后者。消息公布后，安进股价大跌7%以上，市值蒸发超百亿美金。
厄运总是接踵而至。就在半个月后，安进又因为II期临床减重数据不足够好，以及相比之下更高的不良事件发生率，股价持续暴跌。
在外媒Fiercebiotech的文章中，将这次时隔9个月后才被发现安全性数据遗漏未公布的事件定义为“innocent error，无心之失”。并指出，这些数据被包含在Excel文件的隐藏标签中，因此才未在论文发表时被注意到。
无论是安全性数据的暴雷，还是被认为不够好的II期临床数据，两次不同事件导致的股价大跌都在提示我们一件事，即减肥赛道的门槛在提高。在这个赛道中，一个名不见经传的公司可能因为优异的数据一夜翻身，但也有可能仅仅因为数据比不过头部产品而瞬间失去投资者的信心。
Annovis的问题则在于，其试图将烂苹果刷漆包装成新鲜从树上摘下的苹果。
2024年开年，Annovis先是表示其计划推迟原定于第一季度末公布的其帕金森病（PD）药物——Buntanetap的III期数据，原因是要进行更多的数据分析工作，以确保结果的可靠性和准确性。
就这样，Annovis直将数据公布时间推迟了整整一个季度还多，最终在7月初才扭扭捏捏地拿出了III期数据。当时，Annovis报告了Buntanetap在特定亚组和次要终点上的成功，却避而不谈该候选药物的主要终点数据。
据悉，Buntanetap的这项III期研究共入组了450名年龄在40~85岁的认知和日常生活能力有一定程度保留（ MMSE 评分在20-30 ）且有一定独立生活能力的PD患者，随访时长6个月。试验的主要终点是患者的MDS-UPDRS 第 II 部分评分（OFF状态下）从基线到第6个月的变化情况，即主要评价PD患者日常生活能力。
Annovis在公布数据时指出四个关键数据：
1.Buntanetap在所有入组的PD人群中均显示出剂量依赖性和统计学上的显着认知改善（认知能力严重下降的PD患者表现出非常明显的改善）。
2.Buntanetap在确诊超过3年的PD患者中，MDS-UPDRS Part II、Part III、Part II+III和总分均有统计学意义的改善。
3.Buntanetap在患有姿势不稳定和步态困难的PD患者（病情较严重）中，MDS-UPDRS Part II、Part III、Part II+III 和总分均显示出相同的统计学改善。
4.在特定人群中，Buntanetap达到所有主要和次要终点，且认知能力有统计学上的显着改善。
如上所述，其避而不谈主要终点数据。但这或许也正意味着，对于一部分入组患者人群而言主要终点改善可能的确并不明显。
此项III期数据公布后，Annovis如愿以偿，股价终于出现了本年度为数不多的大涨。但该涨势也并未持续太久，目前Annovis已经耗尽了投资者的好感，股价一度跌入谷底。
Cassava Sciences
Cassava的案例则向我们展示了“美化“试验数据将会承担怎样严重的后果。
今年9月，Cassava最终同意支付4000万美元罚款，以解决美国证券交易委员会（SEC）对其实验性AD药物PTI-125（simufilam）IIb期数据误导性陈述的指控。
根据SEC文件，Cassava Sciences 的两位前高管——前CEO Remi Barbier和前神经科学高级副总裁Lindsay Burns在误导投资者方面扮演了关键角色（此二人为夫妻关系），其中时任Cassava高管的Lindsay Burns博士，被指控从一项关键的结果分析中移除了40%的参与者。SEC表示，Burns在知晓数据的情况下，“根据基线评分截止值移除了各组中表现最好的和最差的患者，直到结果显示安慰剂组与试验组之间出现差异。”
这是严重的数据造假。最初，Cassava称这些数据是在“移除最轻度和最重度受损的受试者后”计算得到的。直到今年7月，该公司才承认确实排除了40%的患者。
此次造假事件的关键角色Remi Barbier和Lindsay Burns将在事后分别支付17.5万美元和8.5万美元罚款，并且分别在3年和5年内禁止担任公众公司的董事和高级管理人员。此外，该公司科学顾问、纽约市立大学终身教授王厚炎也被罚款5万美元。据悉，他们三人均未承认也未否认这些指控。
但正义的判决无法挽救PTI-125终将走向失败的结局。就在11月份，这款药被宣布未能达到III期AD试验的两个主要终点。
Sage Therapeutics
2024年的Sage堪称“霉神附体”。
先是在2024年4月，Sage宣布因II期临床研究失败，将停止Dalzanemdor在PD治疗方面的探索。据悉，这项长达6周的研究共入组86名有轻度认知障碍的PD患者。试验结果显示，与安慰剂组相比，试验组虽安全性良好，但在主要终点结果上无统计学差异。且更多分析结果显示，试验组和安慰剂组在其他探索性终点（如 SCOPA-Cog）结果上也无统计学意义改善。因此作出管线停止的决定。
PD领域的挫败并未让Sage失去信心。在公布上述结果的同时，彼时的Sage还在新闻稿中特意提及其将于年中和年底分别公布这款药在亨廷顿病（HD）和AD领域的治疗数据。
但就像大家现在已经知道的，这两项研究也相继宣布失败。
2024年10月，Sage公布了II期DIMENSION研究的顶线结果。这项长达12州的研究主要考察Dalzanemdor在AD领域的治疗应用。研究结果显示，药物安全性良好，但试验组和安慰剂组在主要终点上无统计学意义差异。基于这些数据，不计划进一步开发Dalzanemdor治疗AD。
相继于2024年11月，Sage公布了II期LIGHTWAVE研究的顶线结果。这项长达12州的研究主要考察Dalzanemdor在HD领域的治疗应用。研究结果显示，试验未达主要终点。基于这些数据，不计划进一步开发Dalzanemdor治疗HD。
接连的失败，挫尽了Sage的所有信心。更令人崩溃的是，Sage的其余管线/合作进展也并不顺利。2024年9月，因II期KINETIC 2 研究未达主要终点，渤建宣布终止了与Sage的合作。
哪怕放在如今的大环境下，Sage的经历也令人咂舌。而随着Dalzanemdor项目结束，Sage接下来的道路也变得更加不确定。在过去的两年中，这家公司因管线进展不顺利已经在持续裁员了，不知今后会怎样？
Sage的经历被记录在这里，正是因为在其经历极端挑战的背景下，这种典型案例的发展对于理解行业在困难时期的应对策略具有重要参考价值。
参考资料：
1.Special ReportBiotech Fierce Biotech's Rotten Tomatoes of 2024
2.各公司官网
3.其他公开资料
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