一周两笔！恒瑞、信达接连出海的“DLL3”什么来头？

2025年1月2日，信达生物公告，宣布公司及其全资附属公司与罗氏达成全球独家合作与许可协议。信达将授予罗氏开发、生产及商业化IBI3009的全球独家权益。

据悉，IBI3009是一款靶向Delta样配体3（delta-like ligand 3, 后文简称为DLL3）的新一代ADC产品，目前已在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，处于I期临床阶段，于2024年12月完成首例患者给药。

根据协议，信达生物将与罗氏共同负责该ADC的早期开发，后续临床试验则由罗氏负责。通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。

新年伊始即顺利BD，是个好兆头。

值得注意的是，这是一周内第二款出海的国产DLL3 ADC。就在2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与一家成立近10年的美国Biotech——IDEAYA  Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。 

详细信息显示，SHR-4849也是一款DLL3 ADC。

DLL3赛道已有产品获批上市。

2024年5月16日，FDA加速批准安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病出现进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名Imdelltra。

图片来源：FDA官网

与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，小细胞肺癌（SCLC）的癌细胞小且形状较为一致，且增值速度快。SCLC约占肺癌发病率的15%-20%左右，分为局限期（LS）和广泛期（ES）。LS指的是肿瘤病变局限在一侧胸腔或者在一个放射治疗野内，ES指的是病变超越了一侧胸腔，且包括心包积液、恶性胸腔或血行转移。由于SCLC恶性程度高，通常比NSCLC更具致命性和侵袭性，几乎所有的患者确诊时都有全身扩散的倾向。目前，化疗联合免疫治疗已成为ES-SCLC的标准治疗模式。

在Tarlatamab的II期DeLLphi-301研究中，99名既往两线或多线治疗失败且每两周接受10 mg Tarlatamab治疗患者的ORR为40%，mPFS为4.9个月，mOS为14.3个月。这项研究的最终和完整的生存数据尚未成熟，不过现有数据足以证明其在既往接受过治疗的SCLC患者中持久的抗肿瘤活性。基于这项研究数据，FDA提前PUDFA日期一个月加速批准这款产品上市。

根据安进的介绍， Tarlatamab可同时与肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3结合，激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。

图片来源：安进官网

此外安进指出，约85~96% 的SCLC患者癌细胞表面表达DLL3，高表达率已使DLL3成为SCLC领域备受关注的靶点。

Tarlatamab是全球首款靶向DLL3/CD3的双抗产品，也是DLL3赛道中唯一获批上市产品。通过其优异的临床数据，不难看出DLL3的确是个值得下注的靶点。

目前，全球范围内进入II期及以上临床阶段的DLL3产品几乎均为双抗/三抗产品。除已上市其中包括BI的BI 764532（DLL3/CD3双抗）、苏州泽璟制药的ZG-006（CD3/DLL3/DLL3三抗）、以及现由默沙东和第一三共 共同开发的MK-6070（ CD3/albumin/DLL3三抗）和凡恩世的PT217（DLL3/CD47双抗）。值得注意的是，MK-6070并非默沙东自研产品，由默沙东2024年初6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics所得，是Harpoon进展最快的管线之一。

DLL3被认为是肺癌潜力股并不是这一两年的事儿，艾伯维于2016年就认识到了DLL3的潜力。

2016年4月，艾伯维宣布以58亿美元的现金和股票交易+40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rovalpituzumab tesirine （Rova-T），一款靶向DLL3的ADC产品。当时的新闻稿中，艾伯维特别强调了其对Rova-T的期待，认为其有数十亿美元单品的潜力。并指出，在Rova-T的I/II期研究中对DLL3高表达SCLC患者实现了44%的ORR，数据积极，预计将于2018年实现商业化。

但该项目的后续进展确并未按艾伯维预期中的方向发展。2018年12月，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募，原因是：与拓扑替康对照组相比，Rova-T组的OS更短，独立数据监测委员会（IDMC）建议停止入组。且Rova-T的另一项II期临床试验同样表现不佳。

一系列试验失败和收效甚微的试验进展迫使艾伯维放弃了向FDA申请加速批准Rova-T用于复发或难治性SCLC三线治疗的计划。并于2019年3月宣布裁撤了178名（总共240名）Stemcentrx员工。消息披露后，业内一阵唏嘘，直呼艾伯维花出去的58亿打了水漂。

至此，DLL3 ADC第一位选手正式退赛。

艾伯维2016年的这次大手笔收购是DLL3受到关注的具体写照。从DLL3相关文献发表情况来看，自2016年起，业内对于DLL3的关注度的确日益增长。

图片来源：PUBMED

2024年相关文献发表数量更是再创新高。另从交易和临床试验情况来看，2024年的DLL3赛道也相当热闹。

除上文已经提及的默沙东收购Harpoon且与第一三共进一步达成合作，安进DLL3/CD3双抗获FDA加速批准上市外，还有（若有遗漏欢迎评论分享）：

• 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前管线MP0712（一款靶向DLL3的放射性疗法）达成授权合作。且年中时，两家公司披露了该管线的积极进展。

• 2024年4月，中国生物与BI建立战略合作伙伴关系，引入包括Brigimadlin，Zongertinib和BI 764532在内的多项早期资产。其中，BI 764532上文提到是一款处于II期临床阶段的CD3/DLL3双抗。

• 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit^®的授权合作，共同开发ILB-3103，一款B7H3/DLL3双抗ADC。

• 2024年10月，再鼎医药公布ZL-1310（一款DLL3 ADC）I期数据，显示ZL-1310在ES-SCLC患者中达到了74%的ORR。

• 2024年10月，宜联生物与安进达成合作协议，双方将评估YL201（B7-H3 ADC）和Imdelltra（DLL3/CD3双抗）在SCLC的联合治疗潜力

目前，除上文已经提到的双抗、三抗、ADC及放射性疗法外，包括安进和传奇生物/诺华还押注了相应的CAR-T疗法。

如果您对DLL3 ADC产品感兴趣，欢迎联系药时代BD团队！我们的邮箱是BD@drugtimes.cn。

参考资料：

1.各公司官网

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

3.其他公开资料

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