新年寄语：时空造英雄

健康 2025-01-06 21:33 上海

新药设计的顶层描述非常简单，就是去找一个能在某生物大分子指定结合腔长期滞留的化合物，但这个简单任务展开却是一副波澜壮阔的画面。从定义什么是影响疾病的生物分子及其功能相关结合腔（靶点确证及mode of action），到找到有足够活性、选择性、和药代性质的化合物（药物发现）都涉及非常广泛的科学领域和深厚的技能与经验，以至于有人认为新药发现是高科技中最具挑战性的智力活动。我们常说要做成事天时、地利、人和缺一不可，这在新药创新领域同样适用。如果过早或过晚进入一个错误领域，再努力也是事倍功半。今天聊一聊新药发现时间和空间的选择策略。

时间上制药业投资人和MNC对创新性的喜好具有显著周期性。新药发现耗时漫长，真正突破几乎没有可能通过设计完成，所以没有一个评价系统可以长期稳定地判断FIC药物的成功几率。GLP-1、PD-1这样重磅药物经常以意想不到的方式横空出世，但会令很多人乐观地认为制药业已经掌握了该细分领域的开门口令。不仅会在很多项目上重复这样奇迹、而且奇迹会持续很长时间，所以重磅产品出现后的一段时间制药业对高创新、高风险项目胃口会有所提升。只是有时投资人的期望值过于不切实际，几周前诺和诺德减肥药CagriSema在三期临床只比预期体重下降低2%就当天损失1000亿美元市值，投资人似乎没有意识到在减肥这个高难领域有所建树需要多么高强的武功。

对高风险项目友好的积极一面是给很多新机理药物一个进入临床探索的机会，但消极的一面是会证明凭运气赚到的钱会凭本事失去、从而进入保守周期。雨后春笋般的IO药物只有Lag-3抗体作为组合疗法在恶黑这个对IO高度敏感的适应症上市，DNA损伤修复领域几十个靶点只有PARP1成功上岸。最近几年减肥药管线因为GLP-1的成功迅速膨胀，但这是一个成功率极低的领域。其实减肥药已经在20年前火过一次，当时制药业探索了很多新靶点减肥药、虽然上市了三个平庸产品但多数以失败告终，现在因为GLP-1药物的成功这些伤痛早已被抛在脑后。经过中值回归的鞭打后制药业对技术风险会失去胃口而转向追逐成熟靶点的微调改进药物，但是技术风险低的资产商业风险更高，商业化遇到困难后又会迫使厂家探索高风险、高回报领域，开始新的周期。重磅药物的出现、尤其是新领域（如蛋白降解）的重磅药物则是进入风险上行周期的高效催化剂。

一个企业、尤其小企业推动一个领域是很困难的、Pharmacyclics的BTK开发是个奇迹，更多时候需要顺势而为。所以把握时间周期对厂家很重要，如著名债券投资人Howard Marks所说太超前的正确和错误没什么区别、当然太落后的正确更没有什么价值。虽然没有人能准确判断药物的成功可能，但是行业对哪类药物更友好的周期性波动还是可以比较准确判断的。风投专家Bruce Booth认为现在全球制药业处于对新技术平台相对抵触的所谓risk-off阶段，但他也坚信对高创新性技术友好的时代还会来临。如同一本叫做《Dinosailors》的儿童读物所写，一群晕船的小恐龙海上经历暴风雨后回到陆地，没几天又厌倦了平静生活、重新开启了航海之路。现在连默沙东这样以创新闻名的顶级药厂晚期管线也以风险较低的已知靶点药物为主、去年底宣布终止所有TIGIT和Lag-3这两个新IO靶点抗体研究，这种大环境下开发FIC药物将是孤独而艰难的选择。

空间部署、也就是选对新药创新领域同样重要，如果2010年能看准比特币你现在也不用琢磨怎么发现新药了，当然准确找到新药高价值领域也不容易。对于早期公司来说产品收购方认为的价值和真实价值同样值钱，很多时候投资人和MNC对资产的空间关系解读并非rocket science，而是有一些情绪因素如FOMO（fear of missing out）以及现象层次的外推。比如2012年Opdivo肺癌数据公布时如果你有个IO药物，那会立即成为炙手可热的资产、尽管后来可能证明没啥用。PD-1火的时候临床前IDO资产能以10亿美金出售、偏向性IL2激动剂部分产权就能卖30几亿美元，最后都折戟沉沙。一药得道、鸡犬升天的事反复发生，从格列为开启激酶抑制剂时代到CAR-T引爆细胞疗法。甚至长期低迷的领域一旦有个中了状元的资产也会让大家原谅从前的不公正待遇，比如Enhertu重启了罗氏这样肿瘤巨头已经放弃的ADC领域、GLP-1激动剂则重新掀起了减肥药研发大潮。如果在大潮启动前在这些领域有资产布局显然是个巨大优势。

当然在正确的时间出现在正确的领域并不是一件容易的事情，一个实用的策略是广种薄收、拥有有价值资产的一个办法是拥有很多资产。最近中国制药行业所谓的超市模式成功出海了很多新药产品，跨国企业无论需要哪个领域的资产都可以在中国找到、当然前提是这些资产是已知靶点的衍生药物。即使FIC药物发现资产多样性也很重要，MIT的Lo教授理论上推断多个不相干FIC资产的平均回报还是可持续的。当然如果你有超人预判能力、或者原意押注某个新兴领域（比如分子胶）会在几年之内出现一个重磅药物能够事先布局，那就可以减少分母而提高命中率。

现在的现实是FIC因为标准疗法的改进日趋艰难、me-too则因为新药发现技术的大规模普及日趋容易，通常是一朵忽先变、百花皆后香。FIC可遇但不可求、me-too可求但皆可求，你花开的时候前面可能已经开了七八十朵。这令整个制药工业从生物技术公司到药厂都在二者之间的狭小空间求生存，速度成为赢得竞争的一个关键因素、所谓天下武功唯快不破。但是宏观上判断整个行业所处周期、在潜在重磅药物领域提前布局也非常重要，橄榄球比赛的每一次攻防双方都要考虑比赛所处阶段和进攻点在球场的位置。

新年快乐！

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