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BRAF和TERT基因联合检测
精准识别甲状腺癌
一、什么是甲状腺癌？
甲状腺癌约占全身恶性肿瘤的4%，是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，也是体检中最常发现的癌之一。2024年，国家癌症中心发布了最新统计的中国恶性肿瘤疾病发病情况，数据表明，近几年来增长最快的恶性肿瘤是甲状腺癌。
甲状腺癌在我国女性中的发病率上升到肿瘤整体发病率的第三位，在男性中排位第七。
按恶性程度，甲状腺癌分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）。PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的85%～90%。DTC恶性程度低，预后较好，但易复发转移。ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅7～10个月。MTC的预后居于两者之间。
二、什么是甲状腺癌的分子生物学诊断？
通过分子分析技术，使肿瘤的分类基础由形态学转向以分子特征为基础的肿瘤分类系统。各大指南均已表明甲状腺癌诊疗已进入“超声+细胞+基因”的新模式，标志着甲状腺癌精准治疗的飞速发展。在甲状腺癌分子标记物中，BRAF和TERT基因尤为重要，研究统计发现BRAF V600E突变高发于PTC，是PTC重要的肿瘤标志物；而TERT基因的突变频率随着肿瘤分化程度的降低而增加，高发于低分化甲状腺癌和ATC中，即在更恶性的肿瘤分型中TERT突变率越高，因此TERT基因也被作为是甲状腺癌诊断和侵袭性评估的重要肿瘤标志物。
三、甲状腺癌分子诊断的临床意义
1.辅助诊断
FNA标本联合检测BRAF、TERT（高侵袭性）、RAS、RET等有助于提高确诊率。
2.风险分层
BRAF突变纳入中危风险分层，TERT+BRAF突变者纳入高危风险分层，用以评估预后及治疗决策。
3.指导用药
碘131用药患者基因检测可评估碘治疗敏感性（剂量调整）（IB类）放射性碘抵抗或手术不能切除的患者推荐靶向治疗（BRAF、RET等）。
四、分子标志物的选择
《甲状腺细针穿刺细胞病理学诊断专家共识》（2023版）中明确指出，在辅助诊断甲状腺滤泡上皮源性肿瘤良恶性方面，推荐首选BRAF V600E基因和 TERT启动子基因检测。
1.BRAF基因在甲状腺癌诊疗中的意义是什么？
BRAF基因属RAF基因超家族，其定位于人常染色体7q34位点，起调控细胞周期的作用。BRAF基因，在亚洲甲状腺癌患者中突变频率非常高，突变形式一般是V600E突变，突变频率大约在80%左右。在诊断方面，例如在一些穿刺细胞意义不明确的III、IV类患者中，通过BRAF基因检测，能使甲状腺癌术前诊断的准确率大大提高。因此，BRAF基因为甲状腺癌的诊断提供了一个非常好的分子学指标。
2.TERT启动子检测在甲状腺癌诊疗中的意义是什么？
TERT基因是编码端粒酶复合体的重要基因之一，全名为端粒酶逆转录酶（telomerase
reverse tranase，TERT），人类 TERT 基因位于 5 号染色体短臂，包含 16 个外显子，15 个内含子和一个包含 330 个碱基对的启动子区。TERT启动子突变在甲状腺肿瘤恶性程度高的病理类型中突变率较高，在低分化和未分化甲状腺癌中突变率在40%-50%左右,突变形式一般是C288T和C250T两个位点突变。TERT突变在分化型甲状腺癌中不是特别高，大概在10%左右。因此，一旦发生TERT启动子突变，就预示着患者预后较差，疾病复发与死亡的概率也较高。这告诉我们，TERT是甲状腺肿瘤的一个重要肿瘤标志物。
3.BRAF和TERT联合检测让甲状腺癌诊疗更精准。
多基因联合检测可以区分同一病理亚型甲状腺癌的不同预后并进行疗效预测，指导辅助治疗决策。相关数据证实，TERT启动子突变阳性和BRAF突变阳性可共同存在，且这种双基因突变，会导致甲状腺癌患者预后更差。如果二者共突变提示甲状腺乳头癌的侵袭风险极高而且也有很大概率复发。在临床甲状腺肿瘤的诊疗中，同时检测TERT与BRAF的基因状态具有特别重要的意义。
结语
因此，通过术前细针穿刺联合BRAF+TERT基因筛查检测，不单单可以明确肿瘤是良、恶性，还可以进一步从基因、分子水平预判肿瘤的恶性程度，可能的转归以及有无合适的靶向治疗药物，进而指导患者的个体化精准治疗。
— 参考文献 —
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7.中国抗癌协会甲状腺癌整合诊治指南（2022 精简版）.中国肿瘤临床2023 年第 50卷第7期 Chin J Clin Oncol 2023. Vol. 50. No. 7.
8.《中国临床肿瘤学会（CSCO）持续/复发及转移性分化型甲状腺癌诊疗指南 2019》，人民卫生出版社。
供稿：张佳星，王丽英
审核：郭元元，牛长春
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