Ali Krisht教授是位备受尊敬的神经外科学教授，服务于美国小石城CHI St.Vincent North医院。作为阿肯色神经外科研究院（ANI）的院长和首席神经外科医生，他在脑血管病、垂体瘤和颅底肿瘤领域发表了系列经典论著。
Ali Krisht教授在海绵窦、脑动脉瘤和胶质瘤手术治疗方面作出的开创性贡献，为他赢得了多个奖项，其中包括2019年的Herbert Olivecrona奖（被誉为神经外科的诺贝尔奖）。Castle Connolly和“当代神经外科”均将他评为美国顶尖1%的神经外科专家。毫无疑问，他是先进显微神经外科领域的杰出领袖之一。
脑医汇-神外资讯有幸获得了对Ali Krisht教授经典著作进行中文翻译和传播的独家授权，将陆续通过连载发布，方便大家分享学习。
特别感谢ANI显微神经外科解剖室联合主任蔡理医生对Krisht教授经典著作的整理，同时感谢复旦大学附属华山医院宋剑平主任医师在内容整理及组织编译、审校工作上的辛勤付出。
以下是第二十二期内容：《使用胶原涂层微弹簧圈治疗实验性动脉瘤的研究》。感谢郑州大学第一附属医院神经外科李天豪副主任医师，以及蔡理和宋剑平主任医师的编译校对。
显然，目前的血管内治疗方案并不总能实现动脉瘤的永久治愈。理论上，形成血管内疤痕可以避免那些仅通过血栓形成装置固有的再通问题。因此，我们设计这项初步研究，评估一种新的栓塞装置——胶原涂层铂微弹簧圈的效果。胶原能促进纤维疤痕的形成，是伤口愈合纤维增生阶段的主要贡献者。我们的前提是，在微弹簧圈上添加胶原纤维涂层可以为成纤维细胞的生长提供基质，从而形成动脉瘤疤痕。形成这样的疤痕可以将动脉瘤永久排除在颅内循环之外，防止其再通、潜在的再生长和破裂。
材料和方法
从Emory大学医院的机构动物护理与使用设施获取10只成年猪，并按照国家卫生研究院的实验室动物护理与维护指南进行管理。选择猪作为实验模型是因为猪和人类的血液凝固系统相似。
动脉瘤被切除，记录其大体特征，并使用苏木精-伊红、弹力纤维染色和Trichrome-Mason染色进行组织病理学研究。其中两个标本使用特异于内皮细胞的VIII因子免疫组化染色。三只被栓塞的猪在处死后取出大脑。每个大脑被切片，进行宏观研究，以寻找远端栓塞事件和梗死的证据。
结果
在10只猪中共产生19个动脉瘤。在动脉瘤创建后一周进行的造影确认所有动脉瘤的100%通畅性。五个动脉瘤在稍后自发形成血栓；三个动脉瘤在创建后的2-3周内形成血栓，另外两个在3周后形成血栓。其中三个动脉瘤是在研究早期阶段创建的。
在超过三分之二的胶原涂层微弹簧圈栓塞的动脉瘤中，栓塞后15分钟内血流停止进入动脉瘤（图2B）。常规弹簧圈栓塞并未导致如此早期的血栓形成。随访造影显示所有栓塞的动脉瘤完全闭塞。对三只切片并研究的大脑显示没有远端栓塞或梗死的证据。所有载瘤动脉均通畅，无显著的载瘤动脉狭窄。
病理特征
大体检查
使用胶原弹簧圈栓塞的动脉瘤，其大体病理标本显示腔体完全闭塞。从动脉壁区域到栓塞动脉瘤的腔面过渡平滑（图3A）。切片后，这些动脉瘤呈现出均匀的白色灰色疤痕，质地非常坚硬，无残余血栓的证据。
使用常规铂微弹簧圈栓塞的动脉瘤，其动脉瘤腔闭塞不完全，存在持久的血栓。与胶原弹簧圈栓塞的动脉瘤中光滑的动脉腔面相比，载瘤动脉的腔面不规则（图3B）。切片后，动脉瘤呈现出软质的红灰色疤痕，部分标本中残余血栓占据动脉瘤腔的50%以上。
显微镜检查
与胶原组不同，使用标准纤维铂微弹簧圈栓塞的动脉瘤中含有持久的血栓。此外，这些动脉瘤中充满弥漫的纤维蛋白沉积和多层内皮的许多新生毛细血管。血栓在某些区域被较不成熟的疤痕包围。这些发现出现在栓塞后随访至12周的动脉瘤中（图4C）。
讨论
北美每年约有25,000例蛛网膜下腔出血由破裂的颅内动脉瘤引起。巨型动脉瘤和手术难度大的动脉瘤占颅内动脉瘤的20%。某些复杂动脉瘤的手术治疗仍然面临着较高的致残率和死亡率。
血管内技术的最新进展为这些难治的动脉瘤提供一种可能有价值的治疗工具。Higashida等人报道使用动脉瘤内可分离球囊治疗动脉瘤。Debrun等人也以类似方式成功治疗无法夹闭的巨型动脉瘤。然而，可分离球囊并不总能实现动脉瘤的永久治愈。Kwan等人报道两例基底动脉尖部动脉瘤在认为成功的动脉瘤内球囊闭塞后仍然增大。此外，这些试验还受到并发症的影响。在Higashida及其同事的研究中，栓塞操作导致10.2%的卒中发生率和18.2%的死亡率，其中大多数发生在由于技术失败，尤其是血栓形成不完全，无法获得完全闭塞的动脉瘤中。
Guglielmi和Guglielmi等人最近使用铂制可分离微弹簧圈和动脉瘤内电凝血术来治疗颅内动脉瘤。这些研究者报告，在70-100%的病例中，动脉瘤内发生血栓形成。然而，只有20个小颈动脉瘤中的14个和25个宽颈动脉瘤中的2个达到完全闭塞。这些数据表明，不完全闭塞的颅内动脉瘤并不会改变这些病变的自然病程，也不会减少其后续的生长和出血。此外，血栓可能导致远端栓塞和卒中，血栓与循环血液持续相互作用，可能再通，导致动脉瘤进一步生长并最终破裂。Casaco等人对71个使用dacron纤维铂微弹簧圈栓塞的动脉瘤进行长达12个月的随访，结果显示，11个未完全栓塞的动脉瘤中有3个继续增长，其中2个破裂导致死亡。更为重要的是，54个完全闭塞的动脉瘤中，有3个在3个月的血管造影随访中显示出再通。这些不足之处在Kwan等人发表的研究中得到预测，研究得出结论：“目前可用的聚酯纤维包被铂微弹簧圈的血管内填塞，可能无法导致动脉瘤的完全闭塞及动脉瘤颈部的再内皮化。”
胶原的作用
胶原还促进纤维疤痕的形成，它是伤口愈合纤维增生阶段的重要贡献者。为利用这些特性，我们使用胶原涂层微弹簧圈来治疗猪的颈总动脉动脉瘤。我们的目的是通过初步在动脉瘤内形成血栓，然后利用胶原的特性将其转变为稳定的纤维疤痕，从而闭塞动脉瘤腔。
纤维疤痕形成中的胶原合成
相比之下，使用胶原涂层微弹簧圈栓塞的动脉瘤被成熟的纤维疤痕充满，没有持久或复发性血栓的证据。我们认为，弹簧圈周围的胶原有助于将早期的血栓转变为稳定的纤维疤痕。我们假设，转变机制依赖于疤痕形成过程中发生的几个基本步骤。胶原通过激活血小板和血小板聚集来刺激血栓形成。反过来，这又刺激一系列事件，导致血栓的形成。活化的血小板产生血小板源生长因子，刺激成纤维细胞迁移至血栓环境中。胶原涂层弹簧圈作为稳定的网状结构，成纤维细胞迁移到其中。这个稳定的基质使成纤维细胞能够远离周围血栓的湍流环境，帮助它们开始合成强大胶原基质的构件。新合成的胶原可以作为一个稳定的平台，新迁入的成纤维细胞可附着在其上，继续合成更多的胶原。当稳定的疤痕填满动脉瘤腔时，它将作为一个平台，促进血管内皮的生长，从而将动脉瘤内容物与循环系统隔离开来。这一点在VIII因子免疫组化染色中得到清楚地证明，染色结果显示栓塞动脉瘤的腔面由一层内皮细胞覆盖。
胶原涂层微弹簧圈的优缺点
我们发现胶原涂层微弹簧圈相较于常规铂微弹簧圈有几个潜在优势：1）在相当多的动脉瘤中，栓塞后立即停止血液流入动脉瘤腔的现象；2）在栓塞后仅3周时就产生强壮的、富含胶原的成熟纤维疤痕，没有残余血栓；3）与需要填满动脉瘤腔的常规铂弹簧圈不同，血管内疤痕的形成并不需要将动脉瘤腔用胶原微弹簧圈填满；4）栓塞的动脉瘤腔完全闭塞，载瘤动脉腔光滑；5）载瘤动脉腔面由一层内皮覆盖，将动脉瘤内容物与循环系统隔离。
结论
本研究是对使用胶原涂层微弹簧圈栓塞的实验性动脉瘤的病理特征的初步研究。我们将这些结果与传统铂微弹簧圈引起的病理变化进行比较。我们在动脉瘤模型中将胶原涂层微弹簧圈与标准纤维微弹簧圈进行比较，但尚未与可能比标准纤维微弹簧圈更有效的Guglielmi分离电弹簧圈进行比较。目前正在进行比较胶原弹簧圈和Guglielmi电弹簧圈的研究。还有许多问题需要通过进一步的实验研究来解答。然而，当前的数据表明，胶原涂层微弹簧圈相比于目前用于动脉瘤血管内治疗的所有栓塞剂可能具有显著的潜在优势。其显著区别在于，栓塞剂被用作传递生物活性材料的工具，而不是仅依赖于栓塞剂自身的物理特性。我们相信，这个观念在个体上，更重要的是在概念上，在人类难治性颅内动脉瘤的治疗中有很大的前景。
主译
医学博士，郑州大学第一附属医院神经外科副主任医师，美国阿肯色州神经科学研究所（ANI）访问学者。专业方向：颅底肿瘤
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