【浙二神外周刊】第489期：右侧颞叶胶质母细胞瘤伴术后脊髓转移一例（第二轮神经肿瘤系列五）

术后常规病理：（右侧颞叶）胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4 级。组织病理学类型：高级别胶质瘤。

组织学特征：肿瘤细胞呈弥漫浸润性生长伴大片坏死，细胞异型明显，核分裂易见，可见血管肾小球样增生（图4）。

免疫组化结果：GFAP +，Olig-2 +，P53 70%+，Ki-67 60%，IDH1(H09) -，ATRX +，Syn 部分+，NeuN -，NF 部分+，EMA -，D2-40 +，CD34 血管+，H3K27M -，H3K27Me3 +，TTF-1 -。

分子检测结果：IDH1基因野生型；IDH2基因野生型；TERT基因启动子野生型；BRAF基因V600E突变阴性；不符合CDKN2A纯合性缺失。

患者术后1月复查头颅MRI，提示术腔周围强化，考虑术后反应性改变（图5）。术后1月开始标准Stupp方案治疗（图6）。患者术后2月门诊复诊，神清精神可，对答切题，四肢肌力V级。

患者术后3月门诊复诊，诉颈肩部疼痛不适伴左侧肢体麻木乏力1周，查体：神清，精神可，左上肢肌力Ⅲ级。完善头颅MRI复查，原术区未见明显复发等异常，颈2-3水平椎管内可见新发强化病灶（图7A），并进一步完善颈、胸椎MRI（图7B）。回溯2023-10术前和术后首次头颅MRI并未在相应脊髓节段发现类似病灶（图7C）

患者随后出现左侧肢体肌力进行性下降，左侧肌力0级，右侧肌力Ⅳ级，于2024-02-29至外院行颈椎管内病损切除术。术后病理提示：（C2-3）高级别胶质瘤，NOS；组织学考虑为间变性星形细胞瘤，局部呈胶质肉瘤样结构（图8）。

颈髓手术后1月，患者开始行全脊髓放疗（图9）。目前患者仍在随访中。

IDH野生型（IDH-wildtype）的胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中常见的恶性脑肿瘤，恶性程度极高，侵袭性极强^[1]。GBM的临床难治性在于：尽管采取最大范围手术切除并联合多种治疗手段，肿瘤几乎都会出现术后复发；且一旦复发，治疗手段极其有限^[2]。除了颅内的复发转移，GBM还存在颅外转移的情况，例如向肺、骨转移，同样提示高侵袭性^[3]。GBM的术后复发模式通常可分为局部、边缘和远处复发，更详细的分类包括：残留强化病灶的进展、术区瘤腔边界的复发、远处复发和多种复发模式并存^[4,5]。Karschnia等人在309名患者中统计了上述四种复发模式，得出术后复发时间分别为6±0.7月、10±0.4月、11±1.7月和10±1.0月；其中残留强化病灶的进展出现的最早，而术区瘤腔边界的复发最为常见^[4]。前者通常由于肿瘤位于重要的功能区等原因，导致这类患者接受了肿瘤次全切除或部分切除，术后存在造影剂强化的残留病灶，可能较早地出现复发。因此，原发肿瘤位置、手术切除程度、术后复发模式，三者之间存在密切的时空间关系。Yoo等人为了探究手术切除程度和术后复发模式之间的关系，通过统计分析发现扩大全切（Supratotal resection, SupTR）（切除强化病灶以及FLAIR上的病灶）相比于全切或次全切能够显著减少局部复发，但会显著增加远处复发^[5,6]。结合对脑室下区（Subventricular zone, SVZ）神经干细胞向GBM演变的既往研究，作者从细胞生物学的角度提出了手术切除程度和术后复发模式之间关系的机制假说（图10）^[7]。

造影剂强化的病灶（CE tumor）周围存在非强化的微小病灶（NCE tumor），且脑室下区（SVZ）存在基因突变的神经干细胞（GBM起源细胞）。若进行切除所有强化病灶的全切手术（GTR），微小病灶存在较多残留，成为瘤腔边界复发的主要原因；若进行扩大全切手术（SupTR）（可能涉及脑室开放），微小病灶仍有可能存在极少量残留，但此时SVZ区基因突变的神经干细胞则成为术区复发甚至远处复发的主要原因。

本病例接受了扩大全切手术，常规病理提示右颞叶IDH野生型GBM，术后3月因相应症状在椎管内检测到新发病灶，椎管手术病理提示：颈2-3高级别胶质瘤，NOS；组织学考虑为间变性星形细胞瘤，局部呈胶质肉瘤样结构。在前后两份病理结果中，GFAP、p53、ATRX、CD34、H3K27Me3等指标基本一致，脊髓病灶中的Ki-67有所下降，而BRAF V600E出现部分+。尽管后者未提示分子病理结果，但在组织学上并不存在与前者明显矛盾的结果。值得注意的是，后者提示肿瘤局部呈胶质肉瘤样结构，这与既往文献中报道“在GBM接受放疗后出现继发性胶质肉瘤/胶质肉瘤样转化” 具有一致性，且胶质肉瘤出现转移播散的概率明显高于GBM^[8-10]。此外，肿瘤播散种植到脊髓，很可能由于密切接触软脑膜间叶组织引起肉瘤样变^[11]。总之，通过对比前后病理结果，该患者的术后复发模式基本可定性为远处复发，且为播散式复发（Dissemination）。GBM播散通常是由于手术操作导致肿瘤细胞沿着脑脊液循环（影响侧脑室、第三脑室）分散、种植于中枢神经系统，某些情况下与淋巴扩散、血行转移相关，其发生率约为1~2%^[8]。播散复发又可分为室管膜下播散、蛛网膜下腔播散和脊髓播散，本例为典型的脊髓播散（Spinal dissemination）^[12,13]。Tsuchiya等人的研究表明，GBM侵犯侧脑室三角区与术后室管膜下播散显著相关^[12]。而本例的原发病灶同样侵犯侧脑室三角区，并在术后出现播散。此外，本例与上述Yoo等人“扩大全切手术增加了远处复发的几率”的研究结果存在一致性，这可能与脑室开放、SVZ区神经干细胞的基因突变有关。但是脑室开放和远处复发的相关性仍存在争议，只能说当肿瘤侵犯脑室壁时进行脑室开放可能会增加远处复发和播散的几率，而在必要情况下仍推荐包含脑室壁的扩大全切，即脑室开放^[12,14,15]。针对GBM出现播散转移的实验室研究十分有限，Sakata等人通过对比有播散转移的GBM和无播散转移的GBM样本，发现一种分泌型糖蛋白stanniocalcin-1可能参与介导了GBM的播散转移^[16]。值得注意的是，Bilgin等人的研究发现Ki-67指数明显升高的IDH野生型GBM更容易出现脊髓转移^[17]。本例中原发GBM病灶的Ki-67指数为60%，明显升高，因此可能更容易在术后发生脊髓播散。

脊髓MRI检查一般不包含在GBM的常规术后随访中，除非同本例一样，患者出现特定的神经系统症状，例如疼痛、神经根疼痛、轻瘫、感觉丧失和大小便失禁等，或者在头颅MRI图像中意外发现脊髓高节段病变。这类症状性病例在临床中相对少见，多数病例是无症状性的脊髓播散，仅在尸检时才意外发现播散病灶^[18]。当在症状性病例中高度怀疑脊髓播散病灶时，采取的治疗方式主要包括减压手术、放疗以及静脉/鞘内注射化疗药（例如常规Stupp方案）等。据报道，发现病灶后的患者平均生存期仅为3~9个月，提示预后极差^[13,19]。Amelot等人纳入分析了14例GBM术后脊髓播散的患者，其中8例为颞叶GBM（57.1%），且初诊GBM到首次发现脊髓病灶的平均时间间隔（Metastasis free survival, MFS）为13.6个月（0.0~27.9个月），接近前述内容中出现远处复发的时间（11±1.7月）；而存在术中脑室开放者的MFS相较无脑室开放者显著更短（6.6 vs 18.3个月, p=0.023）^[13]。此外，作者系统性回顾了从2005到2022年之间文献报道的共35例典型GBM术后脊髓播散患者，发现颞叶GBM仍占多数（20/35, 57.2%），且MFS为8.7个月^[13]。本例同样为颞叶GBM，存在位置特点（尽管目前没有研究证实颞叶GBM是脊髓播散的独立风险因子），且MFS更短，仅为3个月。对此，两个可能的解释是：1. 颞叶的GBM容易出现脑室壁的侵犯，例如前述的侧脑室三角区，而必要的扩大切除所致的脑室开放增加了肿瘤播散的风险；2. 累及颞叶的GBM可能与更多的肿瘤干细胞基因表达有关，且累及颞叶SVZ区的肿瘤有较高的概率同时累及海马齿状回的颗粒下层（Subgranular zone, SGZ），这一区域同样存在神经干细胞，与较高的播散风险相关^[20]。

脊髓播散除了在GBM术后发生，某些情况下在术前已存在。Shibahara等人在2018年开展了一项研究，即在初诊GBM时额外使用3.0 T的MRI完善全脊髓筛查。结果提示在87名GBM患者中发现11名患者（12.6%）已存在脊髓病灶，但此时均无脊髓相关症状。该11名患者的中位生存期显著低于其他无脊髓病灶者（11个月vs 22个月，p=0.0054）^[21]。其中，一名典型的病例初诊为左颞叶GBM病灶，毗邻SVZ和SGZ区，同时全脊髓MRI在胸椎层面发现了病灶，考虑为转移。由于无脊髓相关症状，患者仅针对GBM接受了手术和辅助放化疗，未处理脊髓病灶。在术后随访过程中，脊髓病灶明显进展并产生症状，尽管进行了及时的放化疗，患者也因呼吸衰竭在术后10月死亡（图11）。因此，GBM的脊髓播散可能在非常早的时期出现（例如术前），若术后脊髓病灶变化，可能已混合了转移、播散、复发、进展等多种因素。对于初诊发现累及SVZ或SGZ区的GBM，在必要时也可进行脊髓影像学检查，有利于采取及时的干预措施。