CONSENSUS REVIEW
1. SNO-EANO-EURACAN关于松果体实质性肿瘤治疗的共识SNO-EANO-EURACAN consensus on management of pineal parenchymal tumors
Anthony P Y Liu and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2159–2173, doi:10.1093/neuonc/noae128
松果体实质性肿瘤是一种罕见的肿瘤，在生物学特性、临床特征以及预后方面存在差异，WHO第五版中枢神经系统肿瘤分类中对其基于分子的疾病分类进行了改进。所需的治疗方案从单纯的手术切除到强化的多模式抗肿瘤治疗，目前尚缺乏基于证据的治疗推荐。在本次综述中，我们总结了有关诊断及治疗方法的文献，并为此类患者的临床管理提出了实用的建议。
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与正常松果体相关的松果体实质肿瘤和松果体区乳头状肿瘤（PTPRs）的组织病理学特征。正常松果体的特征小叶结构强表达神经松弛蛋白（NFP），松果体细胞CRX转录因子表达和阴性Ki-67染色显示；松果体囊肿与典型的3层壁星形胶质细胞增生，破坏松果体实质，增厚软脑膜；松果体细胞瘤（PC）-典型NFP大和不规则纤维假群表达，CRX阳性和低Ki-67指数；中分化松果体实质肿瘤（PPTID）和松果体母细胞瘤（PB）为高级别病变，NFP表达降低，Ki-67指数分别为轻度与明显增高；PTPR是一种类似于室管膜瘤的独特肿瘤，具有纤毛发生转录因子FOX-J1的表达，且有上皮细胞分化的证据，细胞角蛋白18（CK18）免疫阳性，而CRX不表达。
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图4. 松果体母细胞瘤亚型和中等分化的松果体实质肿瘤的人口统计学、临床和基因组特征
患者表现为梗阻性脑积水、颅内压升高和步态障碍。也可能出现视力症状，包括复视、视力改变和帕里诺综合征。
MRI是PPTs的主要成像方式，可准确地描述邻近松果体肿瘤的内在松果体肿块，包括源自丘脑、脑干或胼胝体的星形细胞肿瘤。术后72小时内进行MRI检查，可准确评估肿瘤残留。CT有助于区分不同钙化模式的肿瘤。
松果体区肿瘤的治疗包括脑积水治疗、诊断性组织获取，安全可行的切除。对于阻塞性脑积水引起的急性颅内高压患者，可以行脑室外引流术。大多数松果体区肿瘤患者表现为隐匿性脑积水，术前如果需要对脑积水进行治疗，可进行第三脑室造瘘术，同时肿瘤活检。由于松果体区肿瘤紧邻关键的神经血管结构，手术入路的选择非常重要。松果体区域可以通过多种途径到达，术者可根据需要进行选择。
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CSI、颅脊髓照射、GTR、大体-全切除、PB、松果体母细胞瘤、PPTID、中分化的松果体实质肿瘤、PTPR、松果体区乳头状肿瘤、放射治疗、SRS、立体定向放射手术、STR、次全切除。
总之，通过综合组织病理学和分子学方法对实体进行定义，有助于推进风险预后评估，并为下一代前瞻性临床试验提供信息。对于PB，迫切需要开展扎实的转化研究，并对合理的新型疗法进行后续评估；由于其罕见性，这些研究必须在大型国际试验联盟中进行。同样，对于低风险疾病，需要评估治疗方案的减量；诸如PPTIDs和PTPRs在这些方面仍存在重大不确定性，需要制定统一的治疗策略，为这些疾病的管理提供更优方法的进一步证据。
REVIEWS
Defining neuroblastoma: From origin to precision medicine
Lourdes Sainero-Alcolado and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2174–2192, doi:10.1093/neuonc/noae152
神经母细胞瘤（NB）是一种源于交感神经系统的异质性儿童肿瘤，是婴儿中最常见、最致命的颅外神经系统实体恶性肿瘤。NB起源于交感神经系统的神经嵴衍生前体，主要在肾上腺和椎旁神经节；NB占儿童期所有癌症的7%，是最常见的颅外儿童癌症，多发生在1岁以内；NB具有高度异质性，从可能自发退化的肿瘤到转移性和具有耐药性的肿瘤。NB的诊断通常基于患者的临床表现，包括发病年龄、存在腹部肿块以及影像学表现。尿儿茶酚胺水平的升高可以作为生物标志物提示NB。影像学检查包括CT扫描、MRI和PET-CT等，帮助确定肿瘤的位置、大小和是否有转移。通过活检取得的组织样本进行病理学检查，以确认NB的最终诊断。
诊断时的年龄和肿瘤的位置是影响预后的重要因素。同时需要明确NB相关的节段性染色体畸变和突变，特别是在MYCN和ALK基因中的变化；其中MYCN基因的扩增与更具侵袭性的肿瘤类型有关，是评估NB风险组时最重要的分层因素。组织病理学检查可将NB与侵袭性较低的节细胞神经母细胞瘤或节细胞神经瘤区分开来；NB的三种组织学亚型包括未分化、低分化和分化，其中分化型通常预后较好。国际神经母细胞瘤风险小组（INRG）开发的INRG分期系统（INRGSS）对患者进行分组：极低风险、低风险、中等风险或高风险。
NB的治疗目前复杂且多样，尤其是对于高危病例；后者通常采用包括手术、放疗、化疗、自体干细胞移植和免疫治疗在内的多模式治疗策略：
1.诱导期：在手术和放疗之前，进行多药化疗以减少局部和转移部位的肿瘤大小。在美国，根据儿童肿瘤组（COG）的说法，最常见的诱导方案包括五个周期的强化化疗，联合长春新碱、环磷酰胺、拓扑替康、阿霉素、顺铂和依托泊苷；而一些地区有不同的方案，例如欧洲使用的SIOPEN方案。
2.巩固期：通过大剂量化疗结合自体造血干细胞挽救（HDC/ASCR）来维持和深化缓解。为了进入这一阶段，需要实现足够的肿瘤反应，包括在转移部位至少表现部分反应。
3.局部治疗阶段：包括手术和放疗，通常在诱导期结束时进行，目的是尽可能进行完整切除，而不产生严重的并发症。为了降低局部复发的风险，在HDC/ASCR或巩固期治疗引起的并发症恢复后，可对原发肿瘤部位进行放射治疗。
4.维持治疗：以最小残留疾病为目标，防止复发。患者接受抗GD2（二唾液酸神经节苷脂）单克隆抗体，联合异维甲酸诱导患者的细胞分化；但目前缺乏预测反应的可靠生物标志物。
5．针对高危NB的精准医疗：基于对NB肿瘤微环境（NB-TME）的深入了解，开发个性化治疗策略，以提高治疗效果并减少毒性。
（1）糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）：高危NB细胞通常表现出Warburg效应，即更倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化来产生能量。靶向糖酵解途径的酶，如己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA），可以通过抑制糖酵解来抑制肿瘤细胞的生长。此外，抑制线粒体呼吸酶链，如二氢硫酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST），可以破坏OXPHOS，导致肿瘤细胞凋亡。
（2）氨基酸和核苷酸代谢：MYCN扩增的高危NB细胞，对谷氨酰胺等氨基酸的依赖性增强。靶向谷氨酰胺转运蛋白（如SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS）可以抑制谷氨酰胺的摄取和代谢，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，丝氨酸/甘氨酸/一碳（SGOC）代谢途径在高危NB中也具有重要作用，靶向该途径的关键酶，如亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1），可以诱导代谢应激和自噬，进而抑制肿瘤细胞的生长。
（3）脂质代谢：高危NB细胞中脂肪酸的摄取和合成异常激活，抑制脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶A（ACACA）等关键酶可以诱导肿瘤细胞分化并减轻肿瘤负荷。
（二）靶向抗氧化治疗：通过抑制谷胱甘肽合成限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），可以减少GSH的合成，增加ROS水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。例如，丁硫醚砜肟（BSO）是一种γ-GCS的选择性抑制剂，已在临床试验中与美法仑联合使用，显示出良好的效果。另外，可抑制谷胱甘肽过氧化物酶，例如GPX4是一种重要的抗氧化酶，能够防止脂质过氧化物的积累；在NB小鼠模型中，半胱氨酸摄取或转运的联合抑制以及GPX4的下调导致肿瘤消退，表明靶向GPX4可能是一种有效的治疗策略。
（三）分化治疗：是一种旨在通过诱导肿瘤细胞分化为成熟、非侵袭性表型的治疗策略。这种治疗方法的目的是使肿瘤细胞失去其恶性特征，从而减少其侵袭性和增殖能力。（1）维甲酸类药物：全反式维甲酸（ATRA）是最早用于NB分化治疗的药物之一，通过与视网膜酸受体（RAR）结合，激活特定的基因表达，促进肿瘤细胞分化；ATRA常用于维持治疗阶段，以减少复发风险。异维A酸（13-顺式维甲酸）在临床上用于治疗NB，是因为其具有良好的药代动力学特性，通过与RAR结合，诱导肿瘤细胞分化，并在一些临床试验中显示出提高无事件生存率的潜力。
（2）其他分化诱导剂：BET抑制剂：如JQ1，通过抑制MYCN的表达，促进肿瘤细胞分化。MYCN是维持NB未分化状态的关键因素，其下调可以诱导细胞分化。组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）：如伏立诺司他和丙戊酸，通过改变染色质结构，促进基因表达，诱导肿瘤细胞分化。（1）抗GD2单克隆抗体：GD2（二唾液酸神经节苷脂）在NB细胞上高度表达，而在正常组织中表达较低，使其成为理想的靶点。抗GD2单克隆抗体通过直接靶向肿瘤细胞以激活免疫系统来发挥抗肿瘤作用。
（2）疫苗疗法：GD2/GD3疫苗旨在刺激患者自身的免疫系统产生针对GD2的免疫反应。临床试验表明，该疫苗具有良好的耐受性，并能诱导显著的抗体反应，从而有助于延长部分患者的生存期。疫苗疗法通常与其他治疗手段联合使用，例如使用口服β-葡聚糖作为佐剂可以提高IgG抗体反应，从而提高疫苗的疗效。
（3）免疫检查点抑制剂：B7-H3在NB和其他儿科实体瘤中高度表达，靶向B7-H3的抗体如依诺替珠单抗（enfortumab vedotin）已在NB患者中进行临床试验，但结果尚未公布。
（4）CAR-T细胞疗法：针对GD2的CAR-T细胞在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。例如，GD2-CART01在一些病例中显示出安全性，并可持续控制肿瘤。其他如针对B7-H3和多糖Glypican-2（GPC2）的CAR-T细胞也在研究中，显示出潜在的治疗效果。
尽管取得了进展，但NB治疗仍面临挑战，包括治疗的高毒性、形成耐药性、缺乏精确的患者分层以及治疗时机的选择。NB的复杂性要求多模式和个性化治疗相结合，以提高患者生存率并降低治疗耐药性。未来的研究将集中在开发新的治疗靶点、改进现有治疗方法以及开发更有效、毒性更小的治疗策略。
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NB肿瘤微环境的不同组成部分（上图）和目前作为NB疗法实施或探索的基于免疫的方法（下图）。此图表示NB肿瘤微环境中异质性细胞和分子成分的复杂相互作用：肿瘤细胞、基质细胞（周细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮和间充质基质细胞）、免疫细胞（肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和B和T淋巴细胞）、雪旺氏细胞和细胞外基质（胶原蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白）。用于NB治疗的可用免疫疗法包括免疫检查点抑制剂，如抗CTLA-4、抗PD-1/PDL-1、抗GD2和抗B7-H3单克隆抗体，以及过继性NK细胞、B7-H3 mAb的放射免疫治疗、抗-GD2疫苗、PC-CARS和CAR-T细胞。
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这些靶点的抑制剂与增殖减少有关（图示中红色部分），在某些情况下，还与诱导分化有关（图示中蓝色部分）。2. 范围综述：描绘脑转移瘤和脑膜转移瘤不断发展的临床研究前景BMScope: A scoping review to chart the evolving clinical study landscape in brain and leptomeningeal metastasis
Vinton W T Cheng and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2193–2207, doi:10.1093/neuonc/noae140
最近的研究对脑转移（BM）或脑膜转移（LM）患者应被排除在全身治疗临床试验之外的观点提出了质疑。本研究总结了2010年至2023年间发表的脑转移/脑膜转移临床研究。作者2021年6月21日检索了 MEDLINE、CINAHL、CAB Abstracts、PsycINFO、Cochrane Library、HINARI、International Pharmaceutical Abstracts、PubMed、Scopus、Web of Science和EMBASE等电子数据库。2023年2月21日进行了更新检索。符合条件的研究对患有BM和/或LM的实体瘤患者的治疗干预进行了调查，并报告了患者的治疗结果。提取的研究级别数据包括研究类型、发表日期、地理位置、研究中的BM/LM患者人数、原发性肿瘤类型和治疗干预类型。共有4921项研究符合分析条件。主要发现是，无论是观察性研究还是临床试验，BM/LM临床研究都在全球范围内不断扩大。尽管随着时间的推移，系统治疗试验的比例有所提高，但大多数试验仍不包括有症状的患者，也没有报告BM/LM特异性终点。在全球范围内，BM/LM临床研究出现了更多国际合作的趋势。我们对BM/LM文献的分析描绘出了涉及这一以前被排除在外的人群的研究的演变情况。鉴于临床研究活动日益增多，尤其是涉及晚期系统治疗试验的研究，必须适当考虑新研究药物的颅内活性。更广泛地采用颅内特异性终点的标准化报告将有助于评估颅内的相对疗效。
RAPID REPORT
1. 为复发性高级别胶质瘤患者脑内注射抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点阻断单克隆抗体Intracranial administration of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immune checkpoint-blocking monoclonal antibodies in patients with recurrent high-grade glioma
Johnny Duerinck and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2208–2221, doi:10.1093/neuonc/noae177
复发性高级别胶质瘤（rHGG）缺乏有效的延长生命的治疗方法，全身性PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂的疗效有限。多队列Glitipni I期试验研究了最大安全切除术（MSR）后术中脑内（iCer）和术后瘤腔内（iCav）纳武利尤单抗（NIVO）±伊匹木单抗（IPI）治疗rHGG的安全性和可行性。患者在术前24小时内接受10mg NIVO静脉注射，然后进行MSR，脑内用5mg IPI和10mg NIVO，并在切除腔内放置Ommaya导管。 术后每两周瘤腔内给予1-5-10mg NIVO（第4组）或10mg NIVO加1-5-10mg IPI（第7组），同时静脉注射10mg NIVO 11个周期。42名rHGG患者接受了 脑内NIVO+IPI的MSR治疗。16名患者接受了第4组治疗（术后使用剂量递增的术后瘤腔内NIVO），28名患者接受了第7组治疗（术中和术后瘤腔内使用NIVO和剂量递增的IPI）。最常见的治疗相关的不良事件是疲劳；没有发生5级不良事件（AE）。剂量限制性毒性是接受瘤腔内NIVO加5或10mg IPI治疗的3级中性粒细胞增多症（4例）。各组间的PFS和总存活率（OS） 并无明显差异（中位 OS：42 [95% CI 26-57] 周 vs 35 [29-40] 周；1年OS率：37% vs. 29%）。基线B7-H3表达与存活率的降低有明显相关性。与接受抗血管内皮生长因子疗法治疗的比利时rHGG患者的历史汇集队列（n=469）相比，OS更佳（log-rank P=.015）。术中脑内使用IPI+NIVO，术后瘤腔内使用NIVO±IPI，最多每两周使用1mg IPI+10mg NIVO是可行且安全的，在rHGG患者中显示出令人鼓舞的OS。【郜彩斌】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1. RNA剪接是脑膜瘤DNA甲基化组的生物标志物和表型驱动因素
RNA splicing as a biomarker and phenotypic driver of meningioma DNA-methylation groups
Nathan K Leclair and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2222–2236, doi:10.1093/neuonc/noae150
随着我们对脑膜瘤分子生物学认识的不断深入，在预测患者预后和肿瘤复发以及确定新的治疗靶点方面取得了重大进展。具体来说，根据DNA甲基化对脑膜瘤进行分类极大地提高了我们对患者进行风险分层的能力，但在这些DNA甲基化特征对脑膜瘤生物学的潜在影响方面又出现了新的问题。本研究利用了486个脑膜瘤样本的RNA序列数据，这些样本对应于3个脑膜瘤DNA甲基化组（merlin-intact、immun-enriched和hypermitotic），然后利用人类脑膜瘤细胞系进行了体外实验。本研究确定了脑膜瘤DNA甲基化组间RNA剪接的改变，包括与高突变性脑膜瘤相关的单个剪接事件，并预测了肿瘤复发和患者的总体预后，还根据RNA-seq数据编制了一套可准确预测DNA甲基化分类的剪接事件。此外，我们还在患者样本和脑膜瘤细胞系中使用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）验证了这些事件。此外，我们还发现了位于RNA剪接事件上游的RNA结合蛋白和剪接因子的变化，包括SRSF1在高突变脑膜瘤中的上调，我们发现SRSF1驱动了替代RNA剪接的变化。最后，我们设计了剪接开关反义寡核苷酸，以针对在高凋亡性脑膜瘤中观察到的NASP和MFF的RNA剪接变化，为基于RNA的治疗设计提供理论依据。RNA剪接是脑膜瘤表型的一个重要驱动因素，可用于预测患者的预后，并有可能利用其弱点进行治疗。
2. IDH分层的原发性和复发性人类胶质瘤的免疫蓝图Immune landscape of isocitrate dehydrogenase-stratified primary and recurrent human gliomasNeuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2239–2255, doi:10.1093/neuonc/noae139
胶质瘤以异柠檬酸脱氢酶（IDH）状态作为预后指标进行分类；但遗传差异和治疗效果对后续免疫的影响仍不清楚。在本研究中，作者对144,678个单细胞进行了序列转录组学研究，并对48例胶质瘤中的200多万个免疫细胞进行了光谱细胞计量学研究，并描绘了它们的免疫蓝图，因此发现了22种不同的免疫细胞类型对胶质瘤免疫做出了贡献。包括脑胶质瘤复发时，脑内驻留的小胶质细胞（MG）减少，CD8+T淋巴细胞增加，与IDH状态无关。而IDH-wild型中，抗原递呈细胞样MG和细胞毒性CD8+T细胞大量存在。除了阐明IDH、复发和治疗相关免疫的差异外，作者还发现了表达granulysin（一种细胞毒性肽）的新型炎性MG亚群，而这种肽只在淋巴细胞中表达。作者还提供了一个强大的基因组框架，用于定义巨噬细胞极化（超越 M1/M2范式），并提供了胶质瘤特异性肿瘤免疫微环境的参考特征（称为 Glio-TIME-36），用于解答转录组数据集。本研究为人类泛胶质瘤免疫环境提供了先进的光学技术，为转化和临床应用提供了宝贵的指导。3. 肿瘤微环境中低水平的肿瘤坏死因子α可通过Vasorin介导的糖酵解维持胶质瘤干细胞的自我更新A low level of tumor necrosis factor α in tumor microenvironment maintains the self-renewal of glioma stem cells by Vasorin-mediated glycolysis
Yang Zhang and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2256–2271, doi:10.1093/neuonc/noae147
胶质瘤干细胞（GSCs）的自我更新是胶质母细胞瘤（GBM）耐药和复发的主要原因。肿瘤坏死因子α（TNFα）和TNF信号通路在临床前模型和肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性。根据胶质瘤基因组图谱数据库，TNFα对胶质瘤的临床预后没有意义。本研究旨在探讨肿瘤微环境中的TNFα是否会维持胶质细胞的自我更新并导致胶质瘤患者预后恶化。研究采用空间转录组学、免疫印迹、球形成试验、极限稀释和基因表达分析来确定TNFα对GSC自我更新的影响。质谱分析、RNA序列检测、生物信息学分析、qRT-RNA、免疫荧光、免疫组织化学、单细胞RNA测序、体外和体内模型被用来揭示TNFα诱导GSC自我更新的机制。低水平的TNFα对GSC自我更新有促进作用，并使胶质瘤预后恶化。从机制上讲，Vasorin（VASN）通过促进糖酵解来介导TNFα诱导的自我更新。糖酵解产生的乳酸可抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌TNFα，并将TNFα维持在低水平。VASN介导的TNFα诱导的GSC自我更新为内源性TNFα对GBM作用的无效提供了可能的解释。将靶向VASN和TNFα的抗肿瘤作用结合起来可能是治疗GBM的有效方法。4. IRF8驱动的免疫微环境重编程可增强小鼠胶质母细胞瘤的抗肿瘤适应性免疫并减少免疫抑制Interferon regulatory factor 8-driven reprogramming of the immune microenvironment enhances antitumor adaptive immunity and reduces immunosuppression in murine glioblastoma
Megan Montoya and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2272–2287, doi:10.1093/neuonc/noae149
胶质母细胞瘤（GBM）具有高度免疫抑制的肿瘤免疫微环境（TIME），主要由髓源性抑制细胞（MDSCs）介导。本研究中，作者利用一种逆转录病毒复制载体（RRV），将1型常规树突状细胞（cDC1）发育的主调节因子，干扰素调节因子8（IRF8）递送到一种共生小鼠GBM模型中。并假设，RRV介导的IRF8递送可将瘤内MDSCs “重编程”为抗原递呈细胞（APCs），从而恢复T细胞反应。作者在SB28小鼠GBM模型中研究了RRV-IRF8对生存和肿瘤生长动力学的影响。通过流式细胞术和基因表达检测分析了免疫表型。通过体外T细胞-类髓细胞共培养检测了功能性免疫抑制和抗原递呈。在罹患胶质瘤的SB28小鼠瘤内注射RRV-IRF8能显著抑制肿瘤生长并延长存活时间。经RRV-IRF8处理的肿瘤显示出cDC1s和CD8+T细胞的显著富集。此外，与对照组相比，从RRV-IRF8肿瘤中提取的髓系细胞显示免疫抑制标志物Arg1和IDO1的表达减少，并在体内外联合培养中显示对幼稚T细胞增殖的抑制减少。与对照组相比，来自RRV-IRF8肿瘤的DCs显示出更强的抗原呈递能力。用病毒复制抑制剂氮卓胸苷（AZT）进行体内治疗表明，肿瘤细胞和非肿瘤细胞中的IRF8转导是生存获益的必要条件，这与重编程、cDC1和CD8 T细胞富集的TIME有关。本研究结果表明，通过体内表达IRF8对胶质瘤浸润的髓样细胞进行重编程可减少免疫抑制并增强抗原递呈，从而改善肿瘤控制。5. 周细胞自噬功能障碍加剧放射诱导的衰老促进放射性脑损伤Defective autophagy of pericytes enhances radiation-induced senescence promoting radiation brain injury
Na Luo and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2288–2304, doi:10.1093/neuonc/noae153
放射诱导的脑损伤（RBI）是接受颅内放射治疗肿瘤患者面临的一个主要挑战。然而，RBI的分子机制和治疗策略尚不明确。随着对RBI机制的不断探索，越来越多的研究表明脑血管功能障碍是RBI相关认知障碍的关键因素。周细胞作为神经血管单元的组成部分，其在RBI中的具体作用和功能在当代研究中仍缺乏了解。为了解决这些问题，来在华中科技大学同济医院的Luo NA等在体内和体外建立了放射诱导的脑损伤（RBI）模型， 研究结果表明，放射诱导的周细胞衰老在血脑屏障功能障碍中起着关键作用，导致RBI和随后的认知能力下降。放射诱导的周细胞衰老通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）IL-6、CCL2、MMP9、PAI-1、TNF-α、IL-1β和IL-18，在血脑屏障功能障碍中起着重要作用，这些因子也对血管内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元细胞具有毒性作用。值得注意的是，衰老周细胞分泌的SASP还促进了胶质瘤细胞的生长和侵袭。使用选择性抗衰老药物可以减轻RBI小鼠中周细胞衰老和认知缺陷的负担。重要的是，为了进一步探索周细胞自噬与衰老之间的联系，作者使用了标记有血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）的周细胞小鼠模型，并针对Atg7基因进行敲除，以确认周细胞自噬缺陷是加剧RBI小鼠中周细胞衰老和认知功能障碍的关键因素。此外，雷帕霉素通过激活自噬成功逆转了周细胞衰老。最后，通过抗衰老药物清除衰老细胞显著减轻了放射诱导的认知功能障碍。使用达沙替尼和槲皮素（D+Q）以及全反式维甲酸（RA）的药物组合靶向清除衰老周细胞，改善了RBI中的认知缺陷，为RBI治疗提供了一种潜在策略。这些结果表明，周细胞衰老可能是RBI和胶质瘤进展的一个有前景的治疗靶点。
1.放射诱导的脑周细胞衰老会损害血脑屏障并促进胶质瘤细胞生长。3.抗衰老治疗通过消除放射诱导的衰老周细胞来减轻损伤。【冀培刚】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1. TUXEDO-1 II期试验中曲妥珠单抗-德鲁卡坦在伴有活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中的最终结果分析
Final outcome analysis from the phase II TUXEDO-1 trial of trastuzumab-deruxtecan in HER2-positive breast cancer patients with active brain metastases
Rupert Bartsch and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2305–2315, doi:10.1093/neuonc/noae123
脑转移（BM）是HER2阳性转移性乳腺癌的一个灾难性并发症，迫切需要能够提供更好的局部和系统疾病控制的治疗策略。抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗-德鲁卡坦（T-DXd）在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面优于曲妥珠单抗-艾美坦星，但关于其在颅内活性的数据有限。在TUXEDO-1的主要结果分析中，报告了T-DXd的高颅内反应率（RR）。在此，来自奥地利维也纳医科大学肿瘤科的Rupert Bartsch等报告了该研究最终的PFS和OS结果。
TUXEDO-1是一项单中心、单臂、非对比性的II期试验，旨在评估T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的活性和安全性，这些患者的活动性脑转移定义为新诊断的未治疗脑转移或在先前局部治疗后进展的脑转移。TUXEDO-1纳入了有HER2阳性乳腺癌和活动性脑转移（新诊断或进展）的成年患者，且无立即局部治疗的指征。主要终点是颅内反应率（RR）；次要终点包括PFS、OS、安全性、生活质量（QoL）和神经认知功能。PFS和OS通过Kaplan-Meier方法估计，并在按协议人群中进行分析。
在中位随访26.5个月时，中位PFS为21个月（95% CI 13.3-n.r.），中位OS未达到（95% CI 22.2-n.r.）。随着随访时间的延长，未观察到新的安全性不良事件。最常见的3级不良事件是疲劳（20%）。各有1名患者观察到2级间质性肺病和3级左心室射血分数症状性下降。QoL在治疗期间得以维持。
T-DXd在活动性HER2阳性乳腺癌脑转移患者中实现了颅内和颅外疾病控制的延长，与前期试验的结果一致。这些结果支持抗体-药物偶联物（ADC）作为活动性脑转移的系统治疗的选择。
• 在TUXEDO-1试验中，抗体-药物偶联物曲妥珠单抗-德鲁卡坦实现了高反应率，并延长了无进展生存期和总生存期。
2. 奥希替尼诱导表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者脑膜转移患者脑脊液中的DNA耐药突变：奥希替尼耐药-脑膜转移研究Osimertinib-induced DNA resistance mutations in cerebrospinal fluid of epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung carcinoma patients developing leptomeningeal metastases: Osimertinib Resistance Analysis-leptomeningeal metastases study
J W Tijmen van der Wel and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2316–2327, doi:10.1093/neuonc/noae138
在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，脑膜转移是一个常见的并发症，其诊断和治疗具有挑战性。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的引入彻底改变了EGFR突变NSCLC的治疗格局，但在脑膜转移（LM）的治疗上仍未满足需求。在LM中，恶性细胞已转移到脑膜，即软脑膜和蛛网膜，以及被这些结构覆盖的蛛网膜下腔中的脑脊液（CSF）。由于血-CSF屏障（BCSFB）造成的药代动力学限制，蛛网膜下腔被认为是肿瘤细胞的庇护所，使得治疗变得复杂。第三代EGFR TKI奥希替尼的引入在脑和脑膜转移中产生了显著且持久的反应。尽管这些结果令人鼓舞，但在奥希替尼治疗期间对EGFR TKIs的耐药性不可避免地会发生。关于奥希替尼在颅内疾病中的耐药机制的数据很少。成功识别和靶向中枢神经系统（CNS）转移中的耐药机制可能对这些患者的治疗策略产生重大影响。
来自荷兰肿瘤研究所的研究者们采用奥希替尼治疗期间新诊断或进展性脑膜转移的EGFR突变NSCLC患者的脑脊液和血浆的DNA二代测序，旨在识别奥希替尼在脑脊液（CSF）和血浆中的耐药机制（RM）。在奥希替尼治疗期间出现新发或进展性脑膜转移（LM）的EGFR突变阳性患者被纳入研究。对从CSF分离的DNA进行NGS Ampliseq检测。患者在腰椎穿刺后处方给与奥希替尼剂量递增（DE，160mg QD）。在奥希替尼DE后四周评估临床和影像学反应。共纳入了28名患者。在93%的CSF样本中（n=26）识别出驱动突变。7名患者（27%）携带≥1个RM。25名患者（89%）处方给与奥希替尼剂量递增。四周后，5名患者的症状改善，9名稳定，11名恶化。21名患者（84%）接受了MR成像。4名患者显示影像学改善，14名稳定，3名恶化。尽管在93%的CSF样本中成功识别了驱动突变，但仅在27%的患者中识别出耐药机制，目前均无法靶向。此外，奥希替尼剂量递增在这些患者中的疗效有限，进一步限制了奥希替尼失败后的治疗选择。本研究强调了进一步阐明奥希替尼治疗期间脑膜转移发展和进展机制的必要性，以及未来开发靶向治疗的必要性。在EGFR突变阳性NSCLC脑膜转移的诊断和治疗策略中仍有很大的提升空间。1.在27%的LM患者中可以在CSF中观察到奥希替尼耐药机制。3. 垂体肿瘤立体定向放射外科治疗后新发肿瘤、颈动脉狭窄和卒中的风险:对2254例影像学随访患者的多中心研究Risk of new tumor, carotid stenosis, and stroke after stereotactic radiosurgery for pituitary tumor: A multicenter study of 2254 patients with imaging follow-up
Chloe Dumot and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2328–2338, doi:10.1093/neuonc/noae133
既往研究报道，垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的传统鞍区照射可能导致术后发生继发性脑肿瘤、颈动脉狭窄和中风的风险较高。立体定向放射外科（SRS）是一种更为精准的方法，目前已被越来越多地被采用。本研究目的是评估SRS治疗后二次脑肿瘤、颈动脉狭窄/闭塞和卒中的风险。
该研究为多中心回顾性研究，研究了2254例PitNET患者，其中暴露组1377例，对照组877例。国际放射外科研究基金会（IRRF）的12个中心参与了这项回顾性研究，并为SRS组做出了贡献;所有中心使用各种伽玛刀（Elekta AB，斯德哥尔摩）技术。每个参与中心负责IRB审批，并共享一个去识别数据库。维吉尼亚大学提供了PitNET患者队列作为对照组。由于该研究是回顾性的，因此不需要患者同意。
研究结果：SRS治疗组有9840.1患者-年的风险，对照组有5266.5患者-年的风险。SRS治疗组二次颅内肿瘤的15年累积概率为2.3%（95%CI：0.5%， 4.1%），对照组为3.7%（95%CI：0%， 8.7%）（p=0.6），发生率分别为1.32/1000和0.95 / 1000。按年龄分层时，SRS与二次肿瘤发生风险增加无关（风险比：1.59 [95%CI：0.57, 4.47]， p=0.38）。SRS治疗组15年内新发颈动脉狭窄/闭塞的概率为0.9%（95%CI：0.2, 1.6），对照组为2%（95%CI：0, 4.4）（p=0.8）。SRS组15年卒中概率为2.6% （95%CI：0.6%，4.6%），对照组为11.1%（95%CI：6%，15.9%） （p<0.001）。在按年龄分层的cox多变量分析中，SRS（风险比1.85[95%CI：0.64, 5.35]， p=0.26）与新发卒中风险无关。
结论：在本影像学监测研究中，与对照组相比，SRS组未发现长期的二次脑肿瘤、新的狭窄或闭塞和卒中的风险增加。SRS治疗垂体神经内分泌肿瘤与二次脑肿瘤、颈动脉狭窄/闭塞和中风的风险增加无关。4. 从肿瘤细胞源头入手，母体肥胖饮食会增加1型神经纤维瘤病视通路胶质瘤的发病率并降低其潜伏期Maternal obesogenic diet operates at the tumor cell of origin to increase incidence and decrease latency of neurofibromatosis type 1 optic pathway glioma
Ambrose Chan and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2339–2351, doi:10.1093/neuonc/noae136
背景：在美国，儿童低级别胶质瘤的发病率一直在上升，这与儿童和孕产妇的肥胖率的上升相吻合。最近的研究表明，肥胖母亲的子女患脑瘤的比例更高。重要的是，由于高脂高糖（HFHS）食物的盛行，美国的肥胖症在很大程度上是由饮食引起的。由于高脂肪饮食会增加胚胎神经胶质祖细胞（NPC）的增殖，而NPC是低级别胶质瘤的潜在起源细胞，因此我们假设孕期肥胖饮食会影响肿瘤起源细胞，从而增加儿童脑瘤的穿透性和潜伏期。
研究方法：我们采用了几种神经纤维瘤病1型（NF1）小儿脑肿瘤易感综合征的小鼠模型，其中视通路胶质瘤（Nf1-OPGs）来源于胚胎第三脑室区（TVZ）的神经胶质祖细胞。我们将母体和后代置于致肥胖的HFHS饮食或对照组饲料中，并分析了E19.5期的胎儿神经发育情况和6周至3个月的肿瘤形成情况。结果：暴露于HFHS饮食的母体的后代表现出TVZ NPC增殖和神经胶质分化增加。饮食转换队列证实，这些影响取决于母体饮食，而不是母体体重。致肥饮食（Ob）同样加速了一个高致病性Nf1-OPG株系中胶质瘤的形成，并增加了两个低致病性Nf1-OPG株系中胶质瘤的穿透性。相比之下，仅在出生后暴露于肥胖并不能再现这些效应。
结论：这些研究结果确定了母体肥胖饮食是小鼠Nf1-OPG形成的风险因素，其部分作用是通过子宫内对肿瘤起源细胞的影响。5. 司美替尼对1型神经纤维瘤病和丛状神经纤维瘤儿童和成人患者的安全性和有效性Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma
Hyery Kim and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2352–2363, doi:10.1093/neuonc/noae121
研究背景：MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）可减少1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的丛状神经纤维瘤（PN）。目前尚不清楚该药对成人丛状神经纤维瘤患者的安全性和疗效，以及对其他NF1表现（如神经认知功能、生长减慢和咖啡斑）的疗效。
研究方法：这项开放标签的II期试验共招募了90名儿童或成人NF1患者，他们都患有无法手术、无症状或潜在病变、可测量的PN（≥3cm）。司美替尼的给药剂量为20或25mg/m²或50mg q 12小时，为期2年。对药物动力学、PN体积、生长参数、神经认知功能、咖啡斑和生活质量（QoL）进行了评估。
结果：59名儿童和30名成人（中位年龄，16岁；范围，3-47岁）平均接受了22±5（4-26）个周期的司美替尼治疗。在89例按协议治疗的患者中，88例（98.9%）患者的靶PN体积缩小（中位数为40.8%；4.2%-92.2%），81例（91%）患者出现部分反应（体积缩小≥20%）。反应持续到第26个周期。儿童和成人患者的神经认知功能得分（言语理解、感知推理、处理速度和全面智商）均有显著改善（P<.05）。青春期前患者的身高评分和生长速度均有所提高（P<.05）。咖啡斑强度明显降低（P<.05）。儿童和成人的QoL和疼痛评分均有改善。所有不良反应均为 CTCAE 1级或2级，并在不停药的情况下得到成功控制。
结论：司美替尼能减少大多数儿童和成人NF1患者的PN体积，同时对非恶性的多种NF1表现也有疗效。6. 对比分析IDH突变型胶质瘤在儿童、青年和老年患者中的发病情况A comparative analysis of IDH-mutant glioma in pediatric, young adult, and older adult patients
Mary Jane Lim-Fat and others
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2364–2376, doi:10.1093/neuonc/noae142
IDH突变是最常见的致癌驱动因素之一，并决定了胶质瘤的诊断和预后。同时，不同年龄段胶质瘤中IDH突变的频率和意义尚不完全清楚。因此，本研究对IDH突变的胶质瘤患者进行了多中心回顾性研究，通过年龄分层，确定临床-基因组特征、治疗结果之间的年龄特异性差异。本研究收集2013年至2019年间来自合作机构的IDH突变型2～4级胶质瘤患者的临床资料、组织学和测序结果等数据。将患者分为儿童组（<19岁）、青壮年组（YA ; 19~39岁）和老年组（≥40岁）。采用Fisher精确检验或方差分析比较不同年龄段患者的临床表现、治疗效果、组织学和分子特征。并使用Cox风险回归确定年龄和其他变量与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的关系。最终通过临床资料筛选出379例（204 YA）IDH突变型胶质瘤患者，其中少突胶质细胞瘤155例（41%），星形细胞瘤224例（59%）。结果显示与儿童组和成人组相比，IDH突变型胶质瘤YA患者的PFS和中位恶性转化时间（MT）的时间显著缩短，但OS没有差异。在多变量分析中，调整病理类型、切除范围和前期治疗后，YA组较儿童组和成人组具有更短的PFS。在星形细胞瘤中，CDK4/6拷贝数扩增与较短的PFS和OS相关。在少突胶质细胞瘤中，PIK3CA和CDKN2A / 2B状态的改变与较短的OS相关。本研究缺乏与队列相关的错配修复缺陷（MMRD）数据（获得性MMRD和原发性MMRD）。此外，与年龄相关、影响治疗决策和结果的非可测量因素，如神经状况、患者偏好和生活质量测量无法充分取得，且神经认知终点和其他生活质量指标也无法统一。最重要的是儿童队列的规模较小，IDH突变型胶质瘤在儿童群体中并不多见，可获得的数据范围较小。【程传东，陈一楠】
NEUROIMAGING
1. 应用18F-FDG-PET/CT提高对原发性中枢神经系统淋巴瘤的预后判断及疗效评价Enhancing prognostication and treatment response evaluation in primary CNS lymphoma with 18F-FDG-PET/CTNeuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2377–2387, doi:10.1093/neuonc/noae146原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的、高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，主要位于中枢神经系统（CNS）。PCNSL发病率呈上升趋势，在老年人群中更为显著。因此，迫切需要开发出判断其预后的工具，可以在疾病诊断时对其风险进行评估，并有效地预测治疗反应。以往，18F-FDG-PET/CT已成为全身淋巴瘤初始评价和疗效评价的标准模式，基线18F-FDG-PET/CT及其代谢参数在PCNSL中的潜在预后评价作用仍然存在争议，迄今尚未建立PCNSL特异性的定量PET成像生物标志物。因此，本研究旨在阐明初诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型且免疫功能正常的PCNSL患者在治疗前和治疗后行脑18F-FDG-PET/CT检查对预后判断的意义。
作者们通过对2006年至2020年间268例连续新诊断的PCNSL患者进行了回顾性分析。其中105例和110例患者分别用于评估基线和治疗后18F-FDG-PET/CT扫描对预后评估的价值；而接受皮质类固醇治疗的患者被排除在分析之外。当视觉上观察到肿瘤对成像标志物的摄取超过对侧大脑时被认为是阳性的。基线18F-FDG-PET/CT定量分析等代谢参数包括最大标准化摄取值（SUVmax）、肿瘤总代谢体积的测量（TMTV）和总病变糖酵解（TLG）。使用治疗后MRI扫描进行生存分析，CR（完整响应）/Cru（未确认的完整响应）被认为是阴性，PR（部分响应）/PD（疾病进展）/SD（疾病稳定）被认为是阳性。并且在基线MRI上测量肿瘤最大直径。结果显示268例患者的中位年龄为62岁，男性占55 %，中位无进展生存期（PFS）为24.5个月（95% CI : 19.9～29.1），中位总生存期（OS）为34.5个月（95% CI ：22.9～46.1），平均SUVmax为15.3±5.7，平均TMTV和TLG分别为12.6±13.9 cm³和135.0±152.7g。基线TMTV≥17.0 cm³的患者OS（12.5个月vs 74.0个月, P=0.011）明显缩短，TMTV是PFS和OS的显著独立预后因素。治疗后18F-FDG-PET/CT代谢反应可显著预测PFS（中位数：10.5个月vs 46.0个月, P=.001）和OS（中位：21.0个月vs 62.0个月, P=0.002），而增强MRI在PFS（P=.130）和OS（P=540）中的差异无统计学意义。
该研究存在下列几项局限性，首先本研究纳入了指定时间段内的所有连续患者，但仍存在潜在的选择偏倚。其次，全面排除使用类固醇激素的患者和接受了不同的诱导和巩固治疗方案的患者可能导致数据偏差。最后，在基线18F-FDG-PET/CT分析中确定的TMTV截断值需要进一步验证。综上所述，此研究结果表明，在初诊PCNSL患者中， TMTV截断值为17cm³是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的重要预后指标。此外，我们的研究结果表明，与脑MRI相比，脑18F-FDG-PET/CT在评估治疗反应方面可能具有更好的效果。
【程传东，陈一楠】
