近日，复旦大学附属华山医院神经外科顾宇翔教授、倪伟教授团队携手上海交通大学Med-X研究院，于国际著名期刊Advanced Science（《先进科学》，IF=14.3，中科院1区TOP）在线发表题为“Non-Invasive Diagnosis of Moyamoya Disease Using Serum Metabolic Fingerprints and Machine Learning”的研究文章。复旦大学附属华山医院神经外科翁瑞源博士、高信杰医师，上海交通大学生物医学工程学院徐雨点博士为本文共同第一作者；复旦大学附属华山医院神经外科顾宇翔教授、倪伟教授，上海交通大学Med-X研究院钱昆教授，上海交通大学仁济医院徐伟博士为本文共同通讯作者。
烟雾病（Moyamoya disease, MMD）是一种罕见的累及Willis环的慢性进展性狭窄/闭塞性脑血管病，以形成颅底异常血管网为其特征。烟雾病发展到晚期阶段患者可出现缺血和/或出血性脑卒中事件、血管性认知障碍，严重影响患者的生活质量和增加家庭经济负担。因此烟雾病的早期发现、早期评估和及时治疗十分关键。烟雾病的诊断主要依赖于影像学表现，全脑血管造影术是其诊断的“金标准”，但由于其价格昂贵、射线辐射和有创的缺点限制了其在社区中广泛应用。烟雾病虽为罕见病，但在东亚却有较高的发病率。尤其在中国这样的人口大国，即使发病率约为3-4/10万人，但基数却十分庞大。
液体活检能够实时收集样本信息，用于鉴别诊断、预后评估和治疗监测，这引起了越来越多的关注。纳米材料辅助激光解吸电离质谱 (LDI MS) 提供了快速分析 (大约几秒钟) ，低样品体积 (仅0.1-1μL) ，简便样品预处理和高灵敏度的分子诊断平台，具有广阔的应用前景。因此，该研究基于大样本中国烟雾病人群队列和LDI MS平台，系统性绘制了烟雾病患者的血清代谢指纹图谱，创新开发了基于机器学习框架的大型自然人群队列社区筛查与诊断平台，建立了血清代谢指纹在真实世界环境中个体诊断的新方法和新模型。这一成果为社区人群烟雾病诊断和慢病防控提供了早诊早筛和风险预警的新技术。
研究团队纳入144例烟雾病血清样本和144例健康对照样本，搭建LDI MS平台检测获得了健康人群（HC组）和烟雾病人群（MMD组）的血清代谢指纹图谱。通过分析全谱中代谢物在不同组间的表达差异，实现有效筛查烟雾病患者。进一步通过5折交叉验证比较不同机器学习模型差异，研究团队构建了一个敏感、准确的烟雾病诊断与筛查平台，其受试者工作特征曲线下面积（AUC）在训练集和验证集分别达到0.945（95% CI：0.912-0.977）和0.958（95% CI：0.911-1.000）。研究团队通过进一步筛选确定了6种核心代谢组分，包括烟酸、牛磺酸、尿嘧啶、二氢胸腺嘧啶、吡哆醇、乙酰乙酸琥珀酰酯，这些代谢物在MMD组和HC组的血清中表现出显著差异。为了确认这六种血清代谢物的稳定性，研究人员利用傅里叶变换离子回旋共振质谱（FT-ICR MS）和液相色谱质谱分析（LC-MS），检测到这些代谢物在不同平台的绝对分子量偏差在150ppm以下。为了进一步验证六个代谢指标的可重复性，研究人员从三个中心收集了86个样本，作为一个独立的外部验证集。基于6个代谢物进行烟雾病诊断，AUC达到0.867，特异性为0.892，敏感性为0.735，表明这6种代谢指标对烟雾病的诊断具有十分广阔的应用前景！
为了阐明代谢产物在MMD中的临床意义，研究人员探讨了代谢产物模式与反映MMD严重程度的认知功能之间的相关性。聚类分析显示，MMD代谢物模式自然分为三个不同的组（图4A）。研究人员回顾性地评估了92名患者的神经心理表现，评估了神经认知功能，包括整体认知、言语记忆、注意力、执行功能、视觉空间能力和语言。研究人员发现第3组的神经心理表现明显低于第1组和第2组（Kruskal-Wallis检验，p<0.001），第1组与第2组之间没有显著差异。这种差异在134种代谢物和6种MMD特异的代谢物中均存在，第3组的神经心理表现一直明显低于第1组和第2组。此外，与第1组和第2组相比，第3组中诊断为血管性认知障碍（VCI）的患者比例明显更高，包括轻度VCI和血管性痴呆（VaD）（Kruskal-Wallis检验，p=0.002）。这些结果表明，MMD的特征性代谢模式与不良的神经心理表现和血管性认知障碍有关。
综上，该研究首次全面绘制了大型烟雾病人群队列中的血清代谢指纹图谱，提出了用于烟雾病早期诊断的代谢指纹特征，构建了灵敏高效的社区筛查与诊断模型，性能明显优于现有方法。基于该平台的诊断模型将来可有效、快速、灵敏地用于烟雾病的社区人群筛查和风险评估。同时该研究筛选出6种具有临床应用前景的特征性代谢物，进一步研究提示，这些代谢物特征与烟雾病相关血管性认知障碍显著相关，提示这些代谢物可能在疾病的病理生理过程中发挥重要作用，未来有必要对这些代谢物所发挥的作用进行进一步的研究。
作者简介
顾宇翔 教授
复旦大学附属华山医院
博士，复旦大学附属华山医院神经外科主任医师，教授，博士生导师
华山医院党委副书记，神经外科副主任
国家区域医疗中心、华山医院福建医院执行院长
目前主要从事应用血管内介入、显微外科及复合技术对脑血管疾病、脑卒中的临床诊治工作，同时开展脑血管疾病的病理生理与人工智能技术的相关应用研究
目前担任“中国医药教育协会神经外科专业委员会副主任委员”、“中国研究型学会脑血管病专委会副主任委员”、“中国卒中学会复合介入神经外科分会副主任委员，上海市医师协会神经介入专委会副会长、上海市医学会卒中分会副主任委员，兼任“中国临床神经科学杂志”及“中国脑血管病杂志”编委等
作为主要完成人获国家科技进步奖、教育部科技奖、上海市科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学科技奖等多项奖项
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倪伟 副主任医师
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科副主任医师、博士，美国密歇根大学神经外科博士后
从事脑脊髓血管病的造影、介入和显微外科治疗工作，包括脑出血性病变(脑动脉瘤、脑血管畸形、硬脑膜动静脉瘘等）和缺血性疾病(脑血管狭窄、闭塞等）的血管内介入和显微外科。长期开展脑血管病方面的基础与临床研究，主要包括蛛网膜下腔出血及脑出血的分子生物学研究
近年来以第一或通讯发表SCI论文40余篇，主持国家自然科学基金4项
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