【中国声音】丘脑底核脑深部电刺激术治疗Meige综合征的疗效及影响因素分析

学术   健康   2025-01-09 18:12   上海  

近期,北京大学人民医院神经外科刘如恩教授研究团队在神经外科国际知名期刊《Neurosurgery》(2024年影响因子/JCR分区:3.9/Q1)上发表了题为《Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation for Meige Syndrome: Long-Term Outcomes and Analysis of Prognostic Factors》的研究论文。研究综合探究了双侧丘脑底核脑深部电刺激术治疗Meige综合征的疗效影响因素。北京大学人民医院神经外科主任刘如恩教授为本文的通讯作者,厦门大学附属第一医院郑文韬博士陈曦副主任医师,北京大学人民医院郝庆沛博士为本文的共同第一作者。

[REF: Zheng WT, Hao QP, Chen X, et al. Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation for Meige Syndrome: Long-Term Outcomes and Analysis of Prognostic Factors. Neurosurgery. Published online October 21, 2024. DOI:10.1227/neu.0000000000003228] PMID: 39431779.


引 言


原发性Meige综合征是一种罕见的节段性颅颈部肌张力障碍,以眼睑痉挛和口下颌、颈部肌肉不自主收缩为主要临床表现,严重影响患者生活质量。双侧丘脑底核脑深部电刺激术(subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS)已成为多种肌张力障碍的重要治疗手段。然而,关于其在Meige综合征患者中的长期疗效和安全性的数据仍然较为有限,且目前的大多数研究主要关注患者的运动功能障碍方面,而忽略了可能导致心理障碍的非运动症状。此外,尽管不同患者的治疗反应存在显著差异,但目前对于Meige综合征接受STN-DBS后长期预后因素的认识仍然十分有限。


因此,本研究的主要目的是:评估STN-DBS对Meige综合征患者运动和非运动症状的治疗效果,并探究影响术后疗效的预后因素。



方 法


研究对象

本研究排除标准如下:(1)继发性肌张力障碍;(2)严重的精神疾病、痴呆或认知障碍;(3)有缺血性损伤、头部外伤、脑膜炎、抗精神病药物暴露或开颅术病史;(4)磁共振成像(MRI)显示的脑结构异常;(5)随访不足6个月或数据不完整;(6)存在显著的心血管、肺部或肾脏合并症,可能增加手术风险。


神经外科手术与术后编程

在局部麻醉下安装Leksell立体定向头架,结合患者术前MRI及CT等影像学资料进行刺激靶点定位。采用微电极记录系统辅助定位STN核团位置。确定靶点后,使用四触点DBS电极替换微电极,术中进行试验性电刺激评估症状缓解程度和不良反应情况。若测试结果满意,则固定电极并使用相同方法在对侧植入电极。将电极通过延长线连接到植入锁骨下区域的脉冲发生器。术后对患者进行CT扫描以排除颅内出血,将术前MRI与术后CT影像融合以验证电极位置的准确性。


基线和随访评估

使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表(BFMDRS)对肌张力障碍的严重程度进行基线和随访评估。每位患者的改善率通过以下公式计算:BFMDRS变化百分比=[(术前BFMDRS评分−术后BFMDRS评分)/术前BFMDRS评分]×100%。


统计分析

术前和随访评分的比较采用Wilcoxon符号秩和检验。为了纠正多对比较,使用Bonferroni方法进行子项分析。研究的主要结局指标为BFMDRS总评分在最终随访时相较于基线的百分比变化。通过单因素线性回归分析评估每个预后变量与结果的关系,将P<0.10的变量纳入逐步前进的多因素线性回归模型中。模型假设(线性关系、变量独立性、多重共线性和残差正态性)均已得到了验证。使用标准化β系数和95%置信区间量化变量对结局的影响。使用R语言统计软件(4.3.2版)进行统计分析。


结 果


刺激参数和电极位置

激活电极主要位于丘脑底核背外侧区域(图1),对应感觉运动功能区(图1A-1C)。双侧激活电极的平均坐标(蒙特利尔神经研究所标准空间)分别为右侧:X=13.8±0.8,Y=−13.1±0.9,Z=−5.5±0.9;左侧:X=−13.6±0.7,Y=−13.5±0.9,Z=−5.5±1.1(图1D-1F)。最佳刺激参数为:平均电压2.4±0.5V,平均脉冲宽度74.0±13.0μs,平均频率130.8±11.8Hz。双侧激活组织体积在丘脑底核的感觉运动区内表现出最为广泛的空间重叠(67.0±25.8mm³),大于其联合区(25.7±16.1mm³)和边缘区(9.7±4.5mm³)(图1G-1I)。


图1. 使用Lead-DBS软件对植入电极进行三维重建。在后位(A)、轴位(B)和斜冠状位(C)视图中,可见植入电极相对于丘脑底核(STN)三部分划分的位置以及相应的超直接纤维。此外,在后位(D)、轴位(E)和斜冠状位(F)视图中,展示了有效触点相对于STN三部分划分的位置以及相应的超直接纤维。在后位(G)、轴位(H)和斜冠状位(I)视图,展示了演示病例的估算组织激活区域,通过100μm分辨率的7T-MRI人脑扫描图谱作为背景进行可视化展示。


STN-DBS对运动症状的影响

BFMDRS总运动评分由基线的14.8±5.2显著降低至末次随访的5.7±3.4(图2),改善率为61%(P<0.001)。BFMDRS总残疾评分由基线的7.7±4.4显著降低至末次随访的2.8±1.6,改善率为57%(P<0.001)(图2B)。



STN-DBS对非运动症状的影响

(1)生活质量

根据SF-36量表的评估结果,生活质量评分在多个子项出现显著改善,包括:身体功能改善39%(P<0.001);身体角色功能改善23%(P=0.002);一般健康状况改善33%(P<0.001);活力改善10%(P=0.001);社会功能改善50%(P<0.001)(图3)。



(2)神经心理状态

根据简易精神状态检查(MMSE)评估,术后认知功能未见显著变化。注意力、执行功能、学习记忆能力及语言能力等其他神经心理领域在最终随访时与基线相比无显著差异。


术后长期疗效的预后因素

单因素线性回归分析(图4)显示,以下因素与较差的长期运动功能显著相关:较长的疾病病程(标准化β系数=−0.515,95%置信区间:−0.059至−0.022,P<0.001)(图4A);较高的手术年龄(标准化β系数=−0.595,95%置信区间:−0.019至−0.009,P<0.001)(图4B);感觉运动区内较小的激活组织体积(VTA)(标准化β系数=0.535,95%置信区间:0.003至0.006,P<0.001)(图4C)。多因素线性回归分析进一步确认了以上预后因素的显著性。



讨 论


本研究表明,双侧STN-DBS在治疗Meige综合征方面具有良好的有效性,其可显著改善运动表现和生活质量,且不会引起认知或情绪方面的不良反应。多因素分析发现,较长的病程、较大的手术年龄以及较小的丘脑底核感觉运动区的激活组织体积是术后运动功能改善不足的独立危险因素。


多因素回归分析表明,病程较短的患者的术后运作症状改善率显著高于病程较长的患者。已有动物和人体研究表明,持续异常增强的神经元可塑性和感觉运动皮层的适应性重组可能随着时间的推移而导致肌张力障碍的发生,这可能是DBS术后的运动症状需要较长时间才可逐步改善的病理基础。一般来说,肌张力障碍的最佳治疗效果往往要在刺激后的几周到几个月内才逐渐显现,这可能与预先存在的较高水平的异常突触连接有关,并且在刺激的作用下恢复正常也需要一定时间。因此,肌张力障碍患者的神经元异常可塑性程度可能与病程长短密切相关,即病程越长,术后运作症状的缓解难度越大。


年龄是另一个显著的危险因素,研究表明,年龄越大,则运动症状的缓解效果越差。与突触可塑性相关的年龄变化包括突触兴奋性下降、突触抑制性增强以及突触增强的维持能力受损。高频刺激已被证明能够有效诱导长时程增强作用,并使突触传输的效能产生持久的变化,这被认为是DBS的关键治疗机制。在动物模型中,衰老动物的长时程增强作用产生得比年轻动物更加缓慢,并且衰退速度更快,这导致电刺激诱导的突触增强无法获得有效维持。突触增强的衰退速度更快可能部分解释了高龄对手术结果的负面影响。


丘脑底核感觉运动区内较小的激活组织体积与较差的运动表现相关。丘脑底核通常分为三个功能区:边缘区、联合区和感觉运动区。值得注意的是,患者运动症状的最佳治疗效果与丘脑底核背外侧区的调节密切相关,这与其功能定义的感觉运动区相一致。这些发现强调了将电极精确植入丘脑底核感觉运动区的重要性。



结 论


识别长期疗效的预后因素对于指导术前评估和临床决策至关重要。在本研究中,较长的病程、较高的手术年龄以及较小的丘脑底核感觉运动区的激活组织体积与Meige综合征患者双侧STN-DBS治疗后的较差运动表现显著相关。考虑到较长的症状持续时间和较高的术前年龄对长期疗效的负面影响,患者应在手术可行且适当时进行神经刺激评估。早期诊断、及时治疗和精确电极植入对于优化STN-DBS治疗Meige综合征的长期疗效至关重要。


第一作者简介

郑文韬 住院医师

厦门大学附属第一医院

  • 医学博士,北京大学优秀毕业生,福建省医疗卫生类引进生。2023年博士毕业于北京大学临床医学(八年制本博连读)专业,师从神经外科专家刘如恩教授

  • 就读期间曾荣获博士研究生国家奖学金、北京大学三好学生标兵、北京大学三好学生、北京大学优秀共青团员、北京大学医学部优秀共青团员、北京大学优秀医学生奖学金等荣誉。共参加无偿献血志愿活动28次,献血总量10700ml(200ml全血+52.5治疗量成分血),荣获全国无偿献血奉献奖银奖(2020~2021年度)

  • 主要从事功能神经外科相关研究,主持福建省自然科学基金项目1项。以第一作者身份发表论文11篇,其中SCI期刊JCR 1区论著5篇,分别发表于神经外科国际知名杂志《Neurosurgery》(2篇)、《Journal of Neurosurgery》(2篇)、《European Journal of Neurology》。6篇中文文章均发表在神经外科国内知名杂志《中华神经外科杂志》和《中华神经医学杂志》

  • 参编专著《周围神经外科学》,参译专著《功能神经外科与神经调控》


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郝庆沛 主治医师

北京大学人民医院

  • 以第一作者/共同一作身份发表论文10篇,包括中文核心期刊2篇,SCI 8篇。其中5篇JCR分区均为1区,累计影响因子36分,单篇最高影响因子11.1分

  • 荣获北京市优秀毕业生、北京大学优秀毕业生、北京大学三好学生、国家卫健委第一三共奖学金、北京大学优秀科研奖、北京大学学术创新奖、北京大学一等奖学金等

陈曦 副主任医师

厦门大学附属第一医院

  • 医学博士,副主任医师

  • 厦门市高层次人才

  • 厦门大学硕士研究生导师、助理教授

  • 美国匹兹堡大学医学院(UPMC)颅底外科中心公派访问学者

  • 中国神经科学学会神经肿瘤分会委员世界华人神经外科协会神经内镜青年医师联盟成员

  • 国家神经疾病医学中心脑胶质瘤MDT专科联盟第一届理事会理事

  • 福建省中西医结合学会神经外科分会委员

  • 福建省海峡医药交流协会神经微侵袭治疗专业委员会委员

  • 厦门市医师协会神经外科分会委员

  • 厦门市中西医结合学会神经外科学分会委员

  • 厦门市科技局专家库专家

  • 擅长神经内镜下经鼻蝶垂体瘤微创手术治疗及后续标准化治疗;脑胶质瘤以及其余中枢神经系统肿瘤的规范化手术、放化疗及靶向治疗

  • 主持福建省自然科学基金项目2项,福建省卫计委青年科研课题1项,厦门市科技计划项目1项,厦门市卫生健康高质量发展科技计划项目1项

  • 第一作者/通讯作者发表文章20余篇


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通讯作者简介

刘如恩 主任医师

北京大学人民医院

  • 医学博士,主任医师,北京大学教授,中科院、北京大学、南昌大学博士研究生导师,博士后导师

  • 北京大学功能神经外科研究中心主任,北京大学神经外科学系副主任,北京大学人民医院神经外科主任

  • 中国医师协会周围神经专业委员会主任委员,中国医药教育协会医疗器械管理专业委员会神经外科分会主任委员,国家创伤临床医学中心颅脑创伤专业委员会副主任委员,中国医师协会神经外科医师分会常委,中华医学会江西省分会神经外科专业委员会名誉主任委员,中国医师协会微侵袭专业委员会副主任委员,中华医学会神经外科分会功能神经外科学组委员,中华医学会北京市分会神经外科专业委员会常委,国家创伤救治与神经再生教育部重点实验室PI,北京大学医学部临床医学专业器官系统副PI,北京神经内科学会全科医学专业委员会常委,北京医师协会神经外科专科医师分会理事,中华神经科学学会神经损伤与修复分会第二届委员会委员,中国抗癫痫协会神经调控委员会委员

  • 中华神经创伤外科电子杂志副总编辑、中华实验外科杂志、中华行为医学与神经科学杂志、中华神经科与临床康复杂志、中国临床神经外科杂志、解剖与临床杂志、中国临床医师杂志、中国现代外科杂志编委

  • 主持科技部等国家国家级课题7项,获省部级课题4项。科技部、国家自然科学基金、北京市科委等科技项目评审专家


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