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作者：尼奥 | 主编：摩西
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我们都知道，女性的生育能力会随着年龄的增长而下降，特别是在35岁以后，卵子的数量和质量会急剧下降。这个时期，女性流产或分娩面临的风险也会增加，这主要是因为在卵母细胞成熟过程中，染色体可能会出现分离错误 *，导致卵子的发育异常。
*编者注：分离错误（missegregation）是指在细胞分裂（尤其是减数分裂或有丝分裂）过程中，染色体没有正确地分配到两个子细胞中。
与身体其他能自我更新的细胞不同，卵母细胞是高度专业化的细胞，它们在胎儿发育时就已经在卵巢中储存好并且数量有限。随后，大部分的卵母细胞都会进入休眠状态，等待多年后（青春期）才会开始成熟。这种独特的发育模式被认为是导致年龄增长带来卵子数量下降的原因之一。
女性的生育能力会随着年龄的增长而下降
虽然许多发达国家的生育率在下降，但我们目前仍没有有效的方法可以改善老化卵子的发育能力 *。现在一些治疗方法，如体外激活、富血小板血浆注射、卵子冷冻保存和卵巢组织移植，主要还是为了提高卵巢的储备和数量，并不能从根本上提高卵子的生育能力。
*编者注：指卵子成功完成减数分裂、受精以及后续胚胎发育的能力。
一、老化滤泡环境是如何损害卵母细胞质量的
尽管我们已经已知卵母细胞与颗粒细胞之间存在相互依赖的关系，但卵泡中的体细胞环境是到底如何影响卵母细胞衰老的呢？。为此，研究团队从年轻（2-3个月）和老年（14-15个月）小鼠中分别分离了滤泡，以检测周围体细胞的衰老引起的功能障碍，特别是那些颗粒细胞。
结果发现，老化滤泡中的Ki-67阳性体细胞比例显著低于年轻滤泡。此外，老化滤泡中的体细胞显示出较高的γH2AX和活性caspase 3/7阳性细胞，这些均是DNA损伤和凋亡的标志，可以反映出衰老的迹象。同时，老化滤泡中的体细胞具有降低的线粒体膜电位（ΔΨm）和增更高的反应性氧种（ROS）水平。研究团队还发现，滤泡体细胞的ΔΨm或ROS水平与卵母细胞之间呈正相关，这表明滤泡体细胞的衰老确实影响着卵母细胞的质量。
体内和体外培养的卵母细胞的特征对比
为了探讨滤泡环境衰老如何影响卵母细胞的质量和能力，研究团队建立了一个3D ex vivo培养系统。这个系统可以通过重组明胶基膜交联的海藻酸盐水凝胶支持滤泡的生长和发育。实验显示，在此系统中培养的卵母细胞表现出与体内生长卵母细胞相似的大小和成熟率，以及胚泡的形成能力。此外，两组卵母细胞的转录组也是相似的，这表明该培养系统有效重现了体内条件。
在接下来的实验中，研究团队将来自年轻小鼠的卵母细胞移植到老化滤泡中，发现老化环境显著降低了卵母细胞的减数分裂成熟率，并显示出了更多的染色体异常。同时，这些卵母细胞表现出更高的ROS水平和降低的线粒体膜电位。经过体外受精后，这些在老化滤泡环境中培养的卵母细胞的胚泡形成频率也更低，进一步证实了老化滤泡环境对卵母细胞发育潜力的损害。
二、通过年轻卵泡环境改善老年卵母细胞
现在，既然我们已经清楚了老化滤泡环境是如何损害卵母细胞质量的，我们就可以对症下药，针对痛点来改善老年卵母细胞了。
研究团队通过将衰老卵母细胞移植到年轻的r-卵泡（AY）中和移植到衰老的r-卵泡（AA）中进行比较，发现年轻r-卵泡显著降低了卵母细胞的死亡率，并使其减数分裂成熟恢复到年轻水平。共聚焦成像显示，AY组的卵母细胞中异常纺锤体和染色体错位的发生率明显低于AA组。
RCFs在3D离体培养中的生长和成熟
体外受精后，AY RCFs支持的囊胚形成率也高于AA RCFs，且从AY RCFs发育的囊胚在大小和细胞总数上也表现更佳，内细胞团的OCT4细胞数量增加，预测成功妊娠的可能性更高。进一步的实验表明，AY RCFs的卵母细胞活产率显著高于AA RCFs。这些结果显示，年轻卵泡的环境确实可以部分恢复衰老卵母细胞的发育能力。
对来自 AA RCF 的卵母细胞和年老的完整卵泡的比较分析
三、总结与展望
总的来说，这项研究利用了小鼠卵巢滤泡模型，揭示了老化滤泡微环境对卵母细胞发育的重要影响，发现了老化的滤泡环境不仅会降低年轻卵母细胞的质量和发育潜力，还可能对其成长造成伤害。然而，令人振奋的是，年轻的滤泡环境可以显著改善老年动物卵母细胞的成熟效率，并且促进胚胎发育和活产率。
未来，我们可以进一步探索如何优化卵巢滤泡的微环境，以提升卵母细胞的质量和生育能力。通过继续了解年轻和老化滤泡之间的具体差异，科学家们可能会开发出新的干预措施，帮助改善生育问题。此外，这一研究还可能为不孕症治疗提供了新的思路，尤其是在老龄化社会中，为女性生育提供更多支持和选择！
