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作者：陈访达 | 主编：摩西
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播散性癌细胞（DCC）在癌症早期就能悄悄地扩散到身体的其他器官，并在很长一段时间内隐藏起来，直到转移的症状逐渐显现。有研究人员发现，在HER2+类型的癌症中，早期扩散的DCC会在肺部进入“休眠”状态，这种状态有点类似于间充质样（M-样）细胞形态，它们会暂时停止生长。随后的研究发现，这种休眠状态是由一种叫做锌指蛋白281（ZFP281）的转录因子控制的，如果这个因子减少，DCC就会“苏醒”，开始在肺中生长和转移。
是否有肺部的特定信号能维持这些癌细胞的休眠状态，从而阻止转移呢？这仍然是个未解之谜。
原发灶的肿瘤可以通过多种途径进行转移
2017年，Fluegen, G等人发现这些休眠的DCC可能比真正增殖的转移癌细胞更早出现在继发器官，甚至可能与增殖的癌细胞并存。随着时间推移，一些“生态位*”会支持这些细胞的休眠，而另一些则允许细胞生长，这就解释了为什么休眠细胞和活跃的转移细胞能在同一器官中共存。比如在头颈部鳞状细胞癌模型中，肺部的非增殖性DCC与一种名为TGF-β2的休眠诱导信号有密切的关联，而宿主产生的骨形态发生蛋白4（BMP4）能让乳腺癌细胞在肺中保持长期休眠。还有研究发现，肺泡1型细胞（AT1细胞）可以抑制癌细胞的转移。因此，虽然我们已经发现了一些能促使DCC休眠的信号，但这些信号来源的细胞及其具体作用机制还需要进一步研究。
*编者注：这里的“生态位”是指癌细胞所处的微环境，即它们在体内的特定位置及其周围的细胞、分子和信号构成的局部环境。
在肺部，有一种重要的免疫细胞叫做肺泡巨噬细胞（AMs），它们负责维持组织的正常功能、清理肺部的表面活性物质，并在免疫监视中起到至关重要的作用。这些巨噬细胞寿命较长，常驻于肺部，而另一种单核细胞来源的巨噬细胞（Mo-Macs）则主要是在肺部发生炎症时出现，它们能帮助机体清除病原体和组织残骸，并启动组织修复。研究还表明，AMs会与某些带有K-Ras、p53突变的癌细胞互动，促进了癌细胞转化为更具侵袭性的形态，从而加速了肺部的肿瘤生长。然而，Mo-Macs是肺癌转移生长的主要推动力，特别是在乳腺癌的转移中表现尤为明显。然而，肺泡巨噬细胞（AMs）在控制早期乳腺癌DCC在肺部长期存在方面的作用还未被充分探索。
研究结果发表在权威杂志《Cell》上
最新的研究发现，AM实际上可以通过制造一种天然的免疫屏障，让癌细胞进入休眠状态，从而防止转移。这一过程主要通过TGF-β2信号通路来实现。接下来就让我们来具体看看它是如何实现的。
首先研究人员发现，早期进化的HER2阳性DCCs能够通过ZFP281驱动的间充质样休眠程序扩散，这些早期DCCs会从间充质状态恢复为上皮状态，重新表达E-cadherin，并作为单个DCC重新激活。有趣的是，早期HER2阳性DCCs与AMs之间的相互作用增强了ZFP281驱动的休眠程序。科研人员证明了这种休眠依赖于TGF-β2和TGF-βRIII信号通路，并且即使抑制OSMR表达也不能唤醒这些休眠的DCCs，这可能因为TGF-β2通过TGF-βRIII控制了休眠。
此外，在早期阶段的肺部，超过90%的AMs处于稳态亚型，这意味着该亚型最受科研人员的耗竭策略影响。AMs的数量远超DCCs，约为10:1，并且会与DCCs积极互动。当AMs被耗竭时，休眠的DCC会重新进入细胞周期，转化为ZFP281/Ki67阳性的单细胞DCCs和细胞簇，从而导致宏观转移灶的形成。尽管在AM耗竭的情况下，转移性生长只出现在50%的小鼠中，这仍暗示在某些情况下，其他稳态的微环境细胞仍然能够维持DCC的休眠状态。
AMs 在体外 EL 乳腺癌细胞中诱导侵袭性间充质样休眠表型
值得注意的是，早期HER2阳性DCCs与AMs之间的长期互动，可能解释了DCC休眠的维持。然而，当AMs与晚期HER2阳性癌细胞相互作用时，这种相互“教育”的机制被破坏。随着癌症的进展，AMs失去了通过TGF-β信号通路抑制癌细胞增殖的能力，并且晚期癌细胞对AMs的免疫抑制信号也会变得不敏感。
氯膦酸盐介导的 AM 耗竭重新激活休眠的肺 DCC
科研人员还发现，TGF-βRIII的表达水平对于控制DCC休眠或觉醒状态至关重要。当TGF-βRIII水平下降时，早期DCCs会发生转移性爆发，而过表达TGF-βRIII则可以恢复DCC的休眠状态。
总的来说，AMs在某些癌症模型中发挥抑制转移的功能，为未来通过调控AMs的功能来维护DCC休眠、修复转移性肺微环境缺陷提供了新的可能性。
TGF-b2-TGF-bRIII 信号转导维持 HER2+ DCC 休眠
这项研究的现实意义在于，它揭示了肺泡巨噬细胞（AMs）在乳腺癌转移过程中发挥的重要作用，尤其是AMs可以通过诱导癌细胞休眠来抑制癌症的扩散。以下是几个关键的现实意义：
1.癌症转移的控制：癌症转移是导致癌症相关死亡的主要原因之一。研究表明，AMs能够通过TGF-βRIII信号通路维持癌细胞的休眠状态，从而阻止这些细胞在肺部形成转移性肿瘤。这为探索如何增强AMs的抗转移功能提供了理论基础，可能为未来的癌症治疗策略带来创新性突破。
2.微环境调控：该研究指出，癌细胞周围的微环境（即所谓的“生态位”）对癌症的进展起着至关重要的作用。通过调控肺部AMs的功能，可能可以创造一个抑制转移发生的有利环境。这为“生态位工程”提供了新的思路，科学家可以通过操纵微环境来抑制癌细胞的复发或扩散。
3.靶向治疗的新方向：研究还揭示了TGF-βRIII和ZFP281等分子在癌细胞休眠与觉醒中的关键调控作用。这为开发新的靶向治疗药物提供了潜在的靶点，未来的治疗可能会通过增强这些信号通路来延长癌细胞的休眠期，从而延缓或阻止癌症的复发。
4.个体化治疗的可能性：该研究还强调，不同进化阶段的癌细胞对AMs的反应不同，这表明在癌症治疗中，根据癌细胞的特定状态（如HER2阳性或其他亚型）制定个体化治疗方案可能会更加有效。通过了解不同癌细胞如何与AMs相互作用，可以更精确地设计个性化的治疗方案，提高治疗效果。
