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作者：陈访达 | 主编：摩西
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在现实世界中，我们知道如果一块金属在长时间承受重复应力后会逐渐失去弹性，最终断裂并失去功能，这种现象叫做“金属疲劳”；人体的免疫系统也存在类似的现象：如果CD8 T细胞长期受到刺激，这会导致它们进入“功能性耗竭”的状态，这是一种细胞的终末命运，常常被认为是限制了T细胞免疫疗法效果的主要原因。
具体来说，这种耗竭状态是由多能祖细胞T（Tpex）逐步转变为终末分化的T细胞（Tex）所引起的，而这些Tex细胞对免疫检查点抑制（ICB）疗法通常无反应。目前，科研人员正在研究决定这一分化过程的分子机制，试图通过工程手段阻止T细胞耗竭的发生，从而提升免疫疗法的效果和持久性。
原来T细胞也会“过劳死”···
为了探索 Dnmt3a、Tet2 和 Asxl1 这些基因在 T 细胞的发育及免疫检查点抑制（ICB）疗法中的作用，研究人员对 T 细胞进行了基因改造，使其携带这些基因的突变。然后，这些突变 T 细胞被移植到感染了 LCMV（淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒）克隆 13 的小鼠体内，以模拟一种 慢性抗原暴露的状态。
维持治疗性持久多能 Tpex 群体的核心表观遗传调节因子
在传统的 T 细胞耗竭模型中，T 细胞会因长期抗原刺激而丧失功能，变得“疲惫”。但令人惊讶的是，这些经过基因调控的 T 细胞不仅在慢性抗原环境下维持了活力超过1年，还在 ICB 治疗中表现出良好反应。值得注意的是，即使经历了一年的抗原驱动增殖，这些 T 细胞也并未表现出恶性生长的迹象。
进一步分析发现，这些突变 T 细胞中有大量的干细胞样 Tcf1+ T 细胞（Tpex 细胞）。这些 Tcf1+ 细胞可以自我更新，并分化为具有强大杀伤能力的效应细胞。这一过程通过命运追踪实验得到了验证：缺乏 Asxl1 的 T 细胞（Asxl1 KO T 细胞）展现出了出色的自我更新能力和效应细胞生成潜力。
Asxl1 KO 干细胞样 CD8 T 细胞可以分化为有效的效应细胞
Asxl1 的研究揭示了它是 PR-DUB 复合物的关键调控因子，负责控制组蛋白 H2A 的去泛素化。组蛋白 H2A 在第 119 位赖氨酸上的去泛素化是 Tpex 细胞向耗竭 T 细胞（Tex）的转换过程中的一个重要分子检查点。
当这种调控机制被引入到肿瘤模型中时，Asxl1 突变 T 细胞表现出对肿瘤微环境诱导的疲惫的抵抗力。更有意义的是，当这些 Asxl1 KO T 细胞与抗 PD-L1 阻断剂联合使用时，肿瘤控制效果出现了显著增强。这表明，Asxl1 的破坏可以提高免疫检查点疗法的效果。
最后，研究人员在临床数据中也发现了类似的现象。在接受 PD-L1 阻断疗法的骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，T 细胞中的 Asxl1 破坏与患者体内 T 细胞扩增的增加关系密切，这也进一步支持了其在免疫治疗中的潜在应用。
Asxl1 表达与小鼠和人类癌症免疫治疗期间的生存率偶联
文章的结尾，让我们通过问答的形式再来回顾一下T细胞表观遗传调控网络是如何赋予抗肿瘤免疫持久力的奥秘的吧！
1. 表观遗传限制是如何影响T细胞发育的？
在血液细胞中，科学家们发现了一种保守的表观遗传调控网络，专门用于限制细胞的发育潜力。当T细胞应对慢性抗原刺激时，这种表观遗传调控就成为了关键因素，尤其是在干细胞样祖细胞向耗竭T细胞或终末效应T细胞转变的阶段。研究发现，这种转变类似于克隆性造血（CH）过程中观察到的现象 -- 例如造血干细胞的扩展受到DNMT3A、TET2和ASXL1等基因突变的调控。
2. CH相关调控史如何影响免疫检查点抑制剂（ICB）疗效的？
通过评估T细胞中的CH相关基因，研究人员发现，Asxl1、Dnmt3a和Tet2的突变可显著影响免疫疗法的效果。研究表明，缺乏Asxl1的T细胞不仅能够保持干细胞样状态，还展现出更强的自我更新能力，并在免疫检查点抑制剂（如抗PD-1和抗PD-L1）治疗下实现爆发性增殖。这一机制帮助也解释了为何在某些骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，ASXL1突变与更好的生存预后有关。
3. ASXL1的调控机制如何增强抗肿瘤反应？
传统上，Asxl1被认为与PRC1和PRC2通路密切相关。但研究表明，它还可以通过PR-DUB通路（负责去除H2AK119Ub修饰的复合体）发挥作用。这与之前研究的结果形成了鲜明对比：PRC2缺失往往导致T细胞记忆的形成受损，而Asxl1缺乏则能维持T细胞的多能性，并增强其抗肿瘤活性。这些新发现表明，Asxl1缺失的T细胞在肿瘤微环境中的表现更为优异。
4. 表观遗传程序与T细胞干性：一场“时间赛跑”
伪时间分析和RNA速度分析揭示，DNA甲基化调控的阶段可能比Asxl1的作用更早介入T细胞的发育路径。进一步研究发现，DNMT3A可以结合H2AK119Ub修饰位点，并为PR-DUB复合物提供基因底物，从而影响表观遗传调控的层级。这一过程表明DNA甲基化与去甲基化在时间上存在先后顺序，影响着T细胞的最终命运。
5. ASXL1与长效免疫治疗的未来
研究表明，CH相关表观遗传因子的突变使T细胞在应对高抗原负荷时，能够稳定维持数量而不出现异常增生。特别是Asxl1缺陷的T细胞在PR-DUB通路的作用下，能够有效从干细胞样状态向终末效应细胞转变。鉴于此，未来有望通过靶向这些表观遗传因子实现T细胞的可控调控，或将成为开发持久性免疫疗法的重要方向。
总的来说，本研究揭示了CH相关表观遗传调控网络在T细胞分化中的核心作用，并为临床上预测ICB疗法的疗效提供了重要的生物标志物基础。靶向Asxl1等表观遗传因子的干预手段，不仅有助于延长T细胞的寿命，还能提高其在肿瘤免疫微环境中的抗肿瘤功能。这为构建高效、持久的免疫疗法铺平了道路，为癌症患者带来更光明的未来！
