从基因编辑、端粒再激活到干细胞疗法…《Biomedicine》：超10种抗衰科技助你永葆青春，你准备好迎接“长生”的新时代了吗？

衰老是一个人体机能功能逐步退化的过程，它伴随着多个器官系统的不平衡，最终导致不可逆的器官功能障碍，也是心脏病、癌症、糖尿病和阿尔茨海默病等慢性疾病的主要风险因素。

抗衰一直是一个亘古不变的话题···

近年来，科学家们通过深入研究衰老机制，逐渐总结出了12大衰老标志，它们包括基因组的不稳定性、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、自噬功能丧失以及衰老细胞的积累。这些标志的尺度从基因、蛋白质再到细胞功能，全面展示了衰老是如何影响我们身体多个层面的。例如说，如果老年人长期暴露在紫外线或其他环境毒素下，由于老年人皮肤细胞的DNA修复能力减弱，这会使得他们的皮肤细胞更容易发生基因突变，最终可能导致皮肤癌···

上图体现了12项基本的衰老的特征

为了应对这些挑战，科学家们探索了各种各样的抗衰老策略，例如增强自噬、清除衰老细胞、端粒再激活以及通过遗传、饮食和药物来干预和延长健康寿命。

一、小小抗炎药，也有抗衰大妙招？

看到这个标题，你可能想不到我们平时经常见到的阿司匹林也能起到抗衰的作用。我们知道，慢性炎症往往被认为是导致衰老和许多与年龄相关的疾病的重要因素之一，长期的炎症会干扰我们身体的正常功能。随着年龄的增长，这样的炎症反应会变得更加活跃，促炎细胞因子的浓度显著上升。这些促炎细胞因子，包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α等，都是引发慢性炎症的“元凶”。

这些都可能是慢性炎症的信号

“炎症衰老”这个词描述的正是这种由慢性炎症引发的衰老现象。“Regulation of inflammation as an anti-aging intervention”这个研究就发现，使用抗炎药物能够有效抑制体内的炎症反应，并与抗衰老的效果相关。抗炎药物如非甾体抗炎药（NSAIDs），不仅可以预防某些年龄相关的健康问题，还显示出延长多种生物模型寿命的潜力，比如酵母、线虫和小鼠。不过论文也指出，尽管这些药物在某些模型中表现良好，但它们对神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的有效性仍在研究之中。

也有一些研究指出，亚精胺等化合物能够直接减少炎症反应，并通过促进自噬间接地影响细胞的生长与修复，从而发挥抗衰老作用。阿司匹林作为一种经典的抗炎药，也已被证明可以延长某些模型生物的寿命，并有助于减缓衰老过程。此外，阿司匹林的同族兄弟布洛芬也展现出能降低与年龄相关的病理风险的能力。

NSAIDs在肿瘤和病毒感染中展现出的免疫调节作用

最近，新型非甾体抗炎药NSAID M2000则以其独特的免疫抑制作用，有望成为新型的抗衰老药物。具体来说，它可以通过降低 SOD 2、 GST、iNOS 和 MPO 基因的表达水平来改变氧化应激途径，并通过其免疫抑制作用降低炎症性疾病的风险，并且对人体没有显著的不良副作用。还有一些营养补充品，如芹菜素、槲皮素和白藜芦醇等，由于具有抗氧化和抗炎活性，也被认为能在延缓衰老方面发挥重要作用。这些研究表明，通过控制和减轻慢性炎症，可能是我们延缓衰老、提高生活质量的有效途径。

二、生命在于运动，抗衰就是抗氧化

生命的进程可以被视为一个大型的氧化还原反应，体内的每一个细胞、每一个组织都在不断进行氧化与还原的化学运动。这些反应不仅是生命活动的基础，同时也关系到我们衰老的速度。随着时间的推移，氧化反应产生的自由基会在体内积累，造成氧化应激，从而导致细胞损伤、组织功能衰退以及多种与年龄相关疾病的发生。

氧化还原反应正持续不断的发生在我们体内

植物中的酚酸和黄酮类化合物等天然植物化学物质，因其强大的抗氧化活性而受到广泛关注。这些化合物能够清除体内的自由基，同时增加血浆中抗氧化酶的水平，帮助保护生物体免受氧化损伤。主要的抗氧化酶在这个过程中扮演了重要角色，它们能够防止超氧化物自由基对机体造成破坏。超氧化物自由基会通过一种叫做歧化反应的过程，转化为过氧化氢和氧气，这个过程在体内加速了氧化损伤的发生。

槲皮素被称为蔬菜界的含量冠军

有研究表明，槲皮素就是一种极为有效的抗氧化剂，它能够在模型生物如线虫体内积聚，并显示出清除活性氧（ROS）的能力。此外，槲皮素还对各种动物模型的寿命延长和抗压力反应产生了积极影响。

我们上面提到的非甾体抗炎药（NSAIDs）也被发现具备一定的抗氧化活性。这种活性主要通过清除自由基和激活抗氧化酶的方式实现。研究证实，NSAIDs在细胞膜、细胞内及整个生物体水平上的抗氧化作用都得到了明确的支持。总之，这些抗氧化剂不仅有助于抵御氧化损伤，还可能为延缓衰老和改善健康提供有益的支持。

三、端粒再激活，重塑青春力

端粒是一种保护染色体末端的特殊DNA序列（由TTAGGG重复单元组成），就像“帽子”一样，能防止染色体末端在细胞分裂时受到损伤或错误连接。在我们每次细胞分裂的过程中，由于DNA聚合酶不能完整复制染色体末端，端粒会逐渐缩短，这一过程就像每次剪纸时，剪纸边缘都会变得越来越小。随着端粒不断缩短，细胞最终会进入“复制性衰老”，导致它们停止分裂甚至死亡。

端粒是一种保护染色体末端的特殊DNA序列

大多数体细胞（包括一些成体干细胞）并不能产生足够的端粒酶来补偿这种缩短。端粒酶是一种能够延长端粒的酶，只有在极少数的细胞中，如生殖细胞或某些癌细胞中才有较高的表达水平。端粒缩短是正常衰老过程中的一个重要标志，影响着我们的衰老速度和寿命。此外，端粒长度还与许多与年龄相关的疾病有关，比如骨关节炎、动脉硬化、冠心病等。

尽管端粒酶的过度激活可以防止端粒缩短、延缓衰老，但研究也发现，端粒酶的过度活化可能增加癌症发生的风险！为了克服这一挑战，科学家们开发了多种基于端粒酶的抗衰老策略。比如，从中药黄芪中提取的TA-65被证明能够激活端粒酶，延长端粒而不会引发癌症，改善了一些与年龄相关的健康指标，包括血糖水平、骨骼和皮肤健康。

TA-65 能激活端粒酶可增强免疫力并减少炎症

一些最新的研究还发现，通过基因疗法重新激活端粒酶可以在不引发癌症的情况下延缓小鼠的衰老并延长其寿命。端粒酶激活剂如Metadichol，被认为是延缓器官衰老的安全替代品。此外，像积雪草、黄芪等植物提取物也展现出端粒酶活化的潜力。

总的来说，端粒长度与健康寿命息息相关，适当维持端粒长度有望延长寿命。在癌症治疗中，抑制端粒酶也可能成为抗癌治疗的一个重要靶点。这一领域的研究为延缓衰老和抗癌治疗带来了新的希望。

四、激活分子伴侣和蛋白水解系统，维持细胞稳定

我们知道，蛋白质稳态的丧失是衰老过程中很常见的现象，简单来说，就是细胞中的蛋白质不能够维持“整洁有序”的状态了。这种失调会导致蛋白质错误折叠、聚集，或受到氧化损伤，最终影响细胞的正常功能。如果把细胞内的蛋白质看作工厂中的零件，如果这些零件变得破旧或堆积过多，工厂的运作就会出现问题。

衰老导致蛋白质稳态丧失的机制

在维持细胞内蛋白质稳态的过程中，两个主要系统起着关键作用：泛素-蛋白酶体系统（UPS） 和 自噬-溶酶体系统（ALS）。它们负责清除损坏或错误折叠的蛋白质，就像工厂的清洁队负责清理废料。然而，随着年龄的增长，这两个系统的功能会逐渐衰退，这导致细胞堆积了越来越多的“废品”蛋白，进而引发了细胞衰老和细胞的功能障碍。

研究还发现，一种叫做分子伴侣的蛋白质也在维持蛋白质稳态中扮演着重要角色。分子伴侣类似于修理工，帮助蛋白质正确折叠并保持稳定。不过，随着年龄的增长，分子伴侣的活性也会下降，这让“工厂”的修理效率大大降低。科学家们尝试通过增加这些修理工（分子伴侣）的数量，发现这样确实可以延缓一些实验生物（如蠕虫和果蝇）的衰老，甚至延长它们的寿命。

此外，增强蛋白酶体（UPS系统的一部分）活性的实验也表明，过表达蛋白酶体 β5 亚基可以延长秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命，并提高它们对压力的抵抗能力。在最近的一项研究中，研究者们还发现发现米诺环素、JZL184、monorden 和 paxilline 等药物可以直接靶向 18S rRNA/核糖体、FAAH-4、Hsp90 和 SLO-1 BK 通道，显著延长了秀丽隐杆线虫的寿命。类似地，一些药物如雷帕霉素和二甲双胍，通过激活自噬ALS系统，在抗衰老方面也表现出积极的作用。2024年9月12日，中国科学院在《Cell》上的论文“Metformin decelerates aging clock in male monkeys”，就明确了长期服用二甲双胍在延缓灵长类动物寿命方面的关键作用。

文章发表在艾斯威尔出版社旗下的《细胞》杂志上

蛋白质稳态失调还与神经退行性疾病密切相关，像阿尔茨海默病（AD）这样的疾病，就是由于错误折叠的蛋白质（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）在大脑中积聚，最终导致神经元的受损。最近也有研究表明，自噬和泛素-蛋白酶体系统的功能减弱，可能才是阿尔茨海默病、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的主要原因。

总的来说，蛋白质稳态对于维持细胞功能和延缓衰老至关重要。未来，利用蛋白质稳态调控的策略，不仅可能延缓衰老，还可能为治疗神经退行性疾病提供新的途径。

六、重启线粒体自噬激活剂，开启细胞年轻模式

细胞的衰老不仅体现在功能的衰退，在细胞能源工厂 -- 线粒体上也有一定的体现。线粒体的健康会直接影响到细胞的能量代谢和抗氧化能力，但随着年龄增长，线粒体的自噬功能会逐渐下降。这种自噬功能的缺陷可能导致细胞内受损的线粒体无法被及时清除，进而引发一系列问题，如代谢紊乱、癌症以及基因组的不稳定性等。

研究发现，如果线粒体受到过度氧化应激的影响，可能会进入“促死亡”的途径，导致衰老的加速。关键蛋白质Parkin在调节线粒体自噬中起着核心作用，在动物实验中，Parkin的过度表达甚至可能缩短果蝇的寿命。

线粒体自噬调节剂可对抗线粒体功能障碍

炎症与线粒体功能也有密切联系，许多与炎症相关的病理都会影响线粒体的健康。与此同时，许多天然产物被认为具有潜在的抗衰老效果。例如，白藜芦醇等天然多酚类化合物可以通过多种机制促进线粒体自噬，改善线粒体功能，延缓衰老。其他天然化合物，如亚精胺和尿石素，也被证明能够保护线粒体，延长寿命，这些效应在包括酵母、线虫、苍蝇和小鼠等不同的实验模型中都得到了验证。

此外，番茄碱等天然物质还能通过促进有缺陷的线粒体清除，帮助增强肌肉功能并延长寿命。相反，某些抗生素如放线菌素和强力霉素可能通过阻断能量代谢，触发线粒体自噬，从而影响线粒体的稳态。

线粒体的DNA（mtDNA）示意图

值得注意的是，线粒体的DNA（mtDNA）因为缺乏强效的修复机制，容易受到活性氧（ROS）的损伤。随着时间的推移，线粒体DNA的突变会逐渐积累，导致能量代谢的下降，并加速组织老化。一些研究表明，线粒体DNA复制蛋白的缺陷可能是与年龄相关疾病的重要原因。因此，保护线粒体健康不仅有助于延缓衰老，还可能为抗衰老治疗提供新的思路。

七、抑制 mTOR 和胰岛素/IGF-1 信号通路，从分子角度发力抗衰

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是细胞中的一种“营养传感器”，它通过促进蛋白质合成或抑制自噬来支持细胞生长。mTOR在衰老过程中扮演着重要角色，它不仅与衰老相关的细胞变化有关，还通过调控线粒体的生物合成和自噬，影响细胞健康。mTOR还会促进衰老细胞的分泌活动，并抑制干细胞的老化，这使它成为近年来抗衰老研究中的关键靶点。

研究表明，mTOR信号通路的减弱与多种生物的寿命延长有关，包括秀丽隐杆线虫、果蝇、酵母和小鼠。因此，科学家们特别关注mTOR作为抗衰老药物的研究对象。例如，雷帕霉素是一种可以抑制mTOR活性的药物，研究发现它不仅可以延缓酵母、果蝇、线虫和小鼠的衰老，还能在多个物种中延缓与年龄相关的疾病，甚至在人体实验中也有潜在应用。

复杂的mTOR信号通路隐藏着抗衰的秘密

mTOR信号通路中最重要的两个底物是S6激酶和4E-BP1，这两者都与长寿有关。研究发现，S6激酶活性的降低能够延长生物体的寿命。另一条与寿命密切相关的信号通路是胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路。这条通路在多种生物中是长寿的决定性因素，包括线虫、果蝇和小鼠。抑制IIS/mTOR信号通路不仅能延长寿命，还能预防和延缓与年龄相关的病理变化。

近年来，科学家们发现一些药物和天然化合物也可以通过调控胰岛素/IGF-1信号通路延长寿命。例如，非甾体抗炎药塞来昔布和某些天然提取物（例如重组BTI和束状茶藨子乙酸乙酯部分）已被证明能够下调胰岛素信号通路并延长线虫的寿命。最近的研究还表明，抗氧化剂亚牛磺酸可以通过调节这一通路延缓衰老，进一步支持了这些营养传感器在抗衰老治疗中的潜力。

八、激活 AMPK 和 Sirtuin 信号，抗衰疗法新篇章

5′腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的主要调节器，对于维持健康和促进长寿起着关键作用。作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，AMPK能感知细胞内能量状态的变化，尤其是当细胞中的AMP和ADP水平升高时，AMPK会被激活，从而促进细胞的能量平衡。

在延缓细胞衰老方面，Sirtuins（包括SIRT1至SIRT7）也发挥着重要作用。这些被称为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的酶，通过增加其表达水平，可以延缓细胞衰老并促进多种生物的长寿。

AMPK和Sirtuin是衰老通路中比较受关注的靶点

许多经过FDA批准的药物都具有激活AMPK的特性，包括双胍类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、水杨酸盐和白藜芦醇，以及5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷（AICAR）。白藜芦醇（3,5,4′-三羟基芪）作为一种天然激活剂，可以增加合成更强效、更易溶解和生物利用度更高的SIRT1激活剂的产生。

一些合成的激活剂，如SRT1720、噻唑并吡啶、苯并咪唑、桥联脲、西洛他唑、丹皮酚、他汀类药物、硫化氢、柿子和SRT2104，已被发现能够延长小鼠的寿命，并保护细胞免受与年龄相关的变化影响。此外，槲皮素、原花青素、非瑟黄素、儿茶素、山奈酚和紫丁香因等天然化合物也表现出一定的抗衰老的效果。

二甲双胍则可以通过激活AAK-2/AMPK，诱导细胞自噬

著名的“抗糖神药”二甲双胍则可以通过激活AAK-2/AMPK，诱导细胞自噬，进而延长线虫、果蝇、大鼠和小鼠的寿命。此外有研究还发现，Oligonol作为一种具有抗炎特性的抗氧化多酚化合物，能够激活秀丽隐杆线虫的自噬途径并促进AMPK的磷酸化，这进一步支持了AMPK在延缓衰老过程中的重要作用。

九、旧的不除新的不来，衰老细胞清除剂强力助抗衰

细胞衰老是衰老过程中的关键环节。它会导致受损细胞停止分裂，阻止这些细胞继续制造受损的组织。随着年龄增长，衰老细胞会在体内逐渐积累，并加速衰老以及与年龄相关的疾病发生。为了延长机体寿命，研究者们提出了一种简单的方法 -- 清除这些衰老细胞，这种药物也被称为“衰老细胞清除剂”。这类药物可以通过诱导衰老细胞死亡或抑制衰老标志物来延缓衰老过程。

一些衰老细胞清除剂已被研究并证实有效

目前，许多衰老细胞清除剂已被研究并证实有效。例如，达沙替尼与槲皮素的组合能够帮助清除衰老细胞；BCL2家族的抑制剂、SCAP、FOXO4和荜茇酰胺等也展现了类似的效果。此外，HSP90也被认为是一种新型抗衰老药物，能通过诱导衰老细胞凋亡来延长细胞寿命。

除了清除衰老细胞，抑制衰老标志物或其分泌表型的药物也是延缓衰老的一个重要策略。例如，IkB激酶（IKK）和核因子（NF）的抑制剂、自由基清除剂和Janus激酶（JAK）通路的抑制剂都能在一定程度上延缓衰老。

此外，近年来的研究还发现了两种常见抗生素 -- 阿奇霉素和罗红霉素具备抗衰老的活性，它们可以直接靶向衰老细胞。还有一种阿育吠陀成分姜黄素，可以通过激活sirtuins和AMPK通路，也能有效调节细胞衰老，具有显著的抗衰老特性。

十、基于干细胞精准抗衰的疗法

衰老与干细胞耗竭之间的关系是近年来备受关注的领域。随着年龄增长，体内干细胞的数量和功能都会逐渐下降，这种现象在各类组织和器官中均有发生。干细胞在生命过程中会通过修复和再生维持组织的健康，例如造血干细胞（HPSC）等成体干细胞在应对压力和分化的过程中往往会减少。过度活化的mTORC1（雷帕霉素复合物1的靶点）和AMPK（5′腺苷单磷酸活化蛋白激酶）功能失调会进一步加剧HPSC的减少，导致再生能力的下降。

干细胞外泌体也是抗衰领域的“重点关注对象”

此外，随着年龄的增长，DNA损伤的累积以及抑癌蛋白p16 INK4a水平的升高与干细胞群体的衰减也有着密切相关的关系。然而，通过特定的方式诱导干细胞的再生，部分衰老相关的特征却可以得到逆转。例如，近年来有研究探索了将衰老的造血干细胞（HPSC）重新编程为多能状态的潜力，甚至通过将衰老的人类成纤维细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）来替代受损的干细胞。

一些药物和化合物在延缓干细胞衰老及促进其再生方面也表现出积极作用。5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸、A769662、二甲双胍和NAD+等AMPK激活剂已经被用于干细胞移植疗法中，并取得了较好的效果。与此同时，白藜芦醇则通过激活SIRT1来促进人类胚胎干细胞（hESC）的自我更新。

从BM造血祖细胞产生iPS细胞

值得一提的是，有研究还发现热量限制（CR）能够通过调节干细胞微环境的代谢途径，防止干细胞的过度老化并增强其增殖能力。这为干细胞疗法的进一步发展提供了更多启示，也为衰老相关疾病的治疗带来了新希望。

十一、微生物组在衰老和潜在抗衰老治疗中的作用

近年来的研究还表明，肠道微生物的组成与衰老速度也有很大的关联。尽管目前没有证据显示微生物群的变化会在特定年龄段发生巨大转变，但其影响是随着时间逐渐累积的。微生物群与宿主的互动会受到多种因素的影响，比如随着年龄变化的生活方式、营养状况、虚弱程度以及炎症反应等，进而影响衰老进程。

肠道微生物群可能在衰老机制中扮演着关键作用

有趣的是，研究发现，年轻人和70岁左右老年人的微生物组成差别不大，但百岁老人的微生物群却出现了显著的变化。这些差异与肠道中机会性促炎细菌的增多有关，这些致病菌在年轻人群体中的数量较少。为了应对这种变化，益生元和益生菌被广泛应用，并被证明能够有效抑制老年人群中的慢性炎症。通过减少体内促炎因子的产生，如IL-6、IL-8、IL-10和TNF，它们能够增强免疫系统，提升淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性，从而帮助维持机体健康。

肠道菌群在人类代谢健康和疾病中的作用

除了调控免疫功能外，肠道微生物群还有其他重要作用，例如调节宿主的脂肪代谢，预防胰岛素抵抗，帮助消化不可降解的碳水化合物，增强抗氧化能力，以及合成维生素B和共轭亚油酸。同时，它们还对肠道屏障的完整性和免疫稳态有积极影响。

越来越多的研究支持通过直接调节肠道微生物群来改善与年龄相关的健康问题，这一策略被认为是一种促进健康老龄化的新方法。摄入富含益生元、益生菌或合生元的功能性食品，可能为对抗衰老提供了有效的工具。这种方法有望帮助老年人通过调整肠道微生物群，延缓衰老并提高生活质量！

十二、我们该怎么做？

抗衰并不是儿戏，我们所提倡的抗衰老策略的核心是通过科学证据，深入理解衰老的生物机制。这意味着，所有建议和方法都应基于严谨的研究和临床试验，而不是流行的迷信或未经证实的理论。接下来小编也给出一些建议，读者可以采取以下几种行动来帮助延缓衰老、保持健康并延长健康寿命：