©细胞王国遗传组学探讨室 - 原创出品
作者：陈访达 | 主编：摩西
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提到遗传，大多数人会想到经典的孟德尔遗传：父母各自贡献一半的DNA，而子代的性状由这些基因组合决定。然而，科学家们逐渐发现，这只是遗传故事的一部分。除了DNA，还有一些隐藏的“信息”会从父母传递给子女，其中之一就是小非编码RNA（sncRNA）。这些小分子RNA并不参与编码蛋白，但却在受精时随精子进入卵母细胞，影响胚胎的发育和成年后的健康特征。近年来，研究人员开始关注环境因素如是如何通过这些RNA调控代际健康的。比如说，父亲的饮食习惯可以影响子女的代谢能力吗？
孟德尔与现代进化生物学的发展
要探究这个问题，我们还得从精子的来源说起。我们知道，精子生成的过程分为两个关键阶段：精子发生（在曲细精管中完成）和附睾成熟。尽管睾丸内存在血睾屏障能限制外界因素的直接干扰，但研究表明，附睾上皮细胞在精子成熟过程中对sncRNA的修饰尤为重要。尤其是附睾阶段的环境扰动（如饮食），会通过调控线粒体RNA（mt-tRNA）及其片段，为精子携带的信息打上“表观遗传”标记。这些标签就像便利贴一样，虽然不会改变DNA的内容，但会影响这些信息在后代体内如何被解读和利用。换句话说，即使基因本身没变，父亲的生活方式也可能通过这些标签影响子女的健康表现。
精子的产生过程
这方面的研究早在20年前就开始了。大约二十年前，有研究团队发现鱼精蛋白2和簇蛋白的mRNA会在受精时从精子转移到卵母细胞。这一发现促使科学家开始使用合子微注射技术来探究精子RNA在父系遗传中的作用。然而，实验结果表明，这些RNA并不会直接跨代传递给后代，而是主要在早期胚胎发育阶段发挥作用。一旦这些RNA发生改变，就可能对胚胎发育过程产生显著影响，最终影响未来个体的健康表现。换句话说，这些RNA的作用更像是“临时指令”，对胚胎发育进行短期调控，而非将信息一代代传递下去。但这个研究未能证实这些RNA是否能在多个世代间稳定存在并传递，同时也忽略了父亲的生活方式或环境暴露（如饮食、压力）对精子RNA的影响。为了解决这个问题，来自德国环境健康研究中心（GmbH）的研究人员展开了一系列的实验。
父亲在受孕时的体重超重对小鼠和人类后代的代谢很重要
为了研究附睾中精子对环境的敏感性，并分析附睾与精子发生过程对父系代际效应的相对贡献，研究人员持续2周给6周龄的雄性小鼠喂养高脂饮食（HFD）或低脂饮食（LFD）。饮食干预结束后，这些雄鼠要么直接与未暴露于高脂饮食且年龄相当的雌鼠交配，以产生第一代后代（eHFD）；要么先进行一次交配，使附睾内储存的精子被完全释放出来，然后恢复正常饮食4周，让曾暴露于高脂饮食的生殖细胞在交配前完成分化和附睾成熟（sHFD）。
对小鼠进行为期2周的高脂饮食（HFD）后，研究者们发现它们的体重和脂肪量都有了虽然轻微但并不可忽略的增加，这表明这种饮食对小鼠的影响是可靠的。同时，它们的全身葡萄糖耐受性出现了下降，意味着处理血糖的能力变差了。好消息是，通过恢复四周的正常饮食，这些不良变化都可以被逆转，这表明合理的饮食调整可以有效改善健康状况。那么，这样“曾经“出现过的”暴饮暴食“会被遗传到下一代吗？后代的代谢功能也会收到父系饮食习惯史的影响吗？
急性 HFD 处理并不影响精子发生的进程
实验结果显示，尽管雄性小鼠接受了为期2周的高脂饮食（HFD），但似乎并没有显著影响后代的体重和体质。然而，这种饮食却会导致雄性后代出现约30%的葡萄糖不耐受情况。
具体来说，这些后代被分为两类：高脂饮食耐受（HFDt）和高脂饮食不耐受（HFDi）。葡萄糖不耐受的表现非常明显，且在不同季节和不同环境中的多个实验组中都能观察到，显示出这种现象的稳定性。即便在初次分析后八周，HFDi小鼠的葡萄糖不耐受特征依然明显。此外，HFDi小鼠还表现出明显的胰岛素抵抗。
与之相比，接受清空附睾后恢复正常饮食的雄性小鼠（sHFD）的后代在体重、身体成分和葡萄糖耐受性方面就没有明显变化。这表明，经过合理的饮食调整和处理，可能有助于减少或甚至消除饮食对健康造成的潜在危害。
HFDt和HFDi后代之间的差异在于它们的代谢相关组织中显示出独特的基因表达特征。通过分析儿童肥胖相关的基因表达和全基因组关联研究数据，研究人员发现大约30%的HFDi特征基因在HFDi小鼠的肌肉和脂肪组织中呈现出差异表达，并且这些基因也在与儿童肥胖相关的人类脂肪细胞中被发现。这些基因可以被划分为与细胞线粒体功能相关的风险基因和保护性基因，它们的表现均与儿童的肥胖风险有关。这提示我们在小鼠模型中观察到的生物机制可能在人的肥胖研究中同样适用。
刺鼠信号蛋白基因（ASIP）可能与儿童肥胖相关
为了探明父亲孕前体重对小鼠和人类后代代谢健康的重要性，研究团队又分析了涵盖了3431名参与者的 LIFE 儿童研究数据，其可能揭示了父亲体重对孩子体重的独立影响。结果发现，尽管母亲的身体质量指数（BMI）与孩子的BMI有很强的相关性，父亲的BMI也对孩子的BMI产生了独立影响。具体来说，父亲的BMI能够额外解释孩子BMI变化的6.5%，相比之下，母亲的BMI影响为20.4%。这表明，父亲的体重对孩子的影响是显著且不可忽略的。
受孕时父亲的体重超重对人类后代的新陈代谢很重要
具体来说，在母亲体重偏瘦的情况下，如果父亲超重，孩子肥胖的风险会加倍。而如果父亲的BMI已经达到肥胖水平，孩子的肥胖风险将进一步增加，风险将是超重父亲的两倍。这些结果揭示了父亲的体重和胰岛素抵抗之间的关联，父母的体重对孩子的胰岛素敏感性都有独立的影响。
此外，实验小鼠的研究也显示，父亲在饮食上暴露于高脂肪饮食（HFD）后，所生后代的代谢健康状况明显受损。令人鼓舞的是，这种影响是可逆的，如果高脂饮食的影响得到缓解，后代的健康状况也会改善。
线粒体代谢和父系表观遗传之间的双边连接
为了深入探究这样的影响机制，团队打算从精子的线粒体入手。我们知道，氧化磷酸化作为线粒体的关键过程，对维持细胞和生物体的正常功能至关重要。然而，暴露于高脂饮食（HFD）会破坏代谢稳态并损伤线粒体功能，影响大脑、外周组织和生殖细胞。
随后，细胞就会尝试通过上调线粒体DNA（mtDNA）转录来补偿这种损伤，这在需要高能量的成熟精子中尤为显著，因为健康的线粒体是精子正常受精能力的关键。在HFD暴露的小鼠中，团队发现控制线粒体代谢的基因在肌肉和精子尾部被抑制，而mtDNA的转录机制则被激活；相比之下，早期胚胎和F1代体细胞中的这些基因却被上调。
这种调控差异表明，胚胎可能启动了特殊机制来适应父代的线粒体损伤。此外，研究还发现，饮食干扰会导致精子尾部mt-tRNA及其片段上调，这被认为是一种补偿机制，并可能引发后代代谢问题，如葡萄糖不耐受。为了验证这一假设，研究人员分析了IMPC数据库中的线粒体基因突变模型，发现杂合突变的父代与雄性后代的肥胖和糖代谢紊乱密切相关。通过分析三种冷冻精子突变系 -- Mrpl23、Ndufb8和Tsfm，科研团队发现只有前两者导致了5' mt-tsRNA的积累，并引发后代代谢重编程。这些结果表明，父系线粒体功能障碍可能是通过影响精子的RNA调控机制触发代际代谢异常，尤其是在父代受到HFD暴露或线粒体功能受损时。
精子 mt-tRNA 序列在受精时转移到卵母细胞
这项研究对备孕期父亲的启示是巨大的，父亲的饮食和生活方式同样会影响下一代的健康！传统观念常将胎儿健康与母亲的状态紧密联系，而该研究表明父亲的饮食习惯也扮演了重要角色。以下是小编的几点关键总结：
健康饮食是备孕期的重要组成部分：高脂肪饮食可能通过表观遗传学途径改变精子的质量，从而影响子代的代谢健康。因此，建议备孕期的父亲避免摄入过多高脂食品，保持均衡饮食。
积极干预能改善未来后代的健康：研究指出，即便曾暴露于不良饮食环境，通过改变饮食习惯和恢复健康生活方式，这些不良影响仍有机会逆转。这说明即使过去饮食不理想，也仍然有时间进行调整。
强调父亲在备孕期的责任：父亲的生活方式不仅影响自己的健康，也通过遗传信息对后代产生影响。这意味着备孕不仅仅是母亲的事情，父亲也应从饮食、运动和作息等多方面积极准备。
长期健康管理的重要性：即使不在备孕期，保持健康的生活方式也对未来的生殖健康有帮助。培养良好的饮食习惯，避免肥胖和代谢疾病，可以更好地保障家庭的整体健康。
Tips：根据精子约74天的生成周期，专家通常建议备孕男性至少在计划怀孕的前3个月就开始优化饮食、戒烟限酒、加强运动。更科学的来说，是保持至少1个精子生成周期的健康作息和良好的BMI。
