2024年诺贝尔生理学或医学奖：微小RNA的“调控奇迹”，开启基因与细胞治疗等医学应用的新篇章

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了维克多·安布罗斯（Victor R. Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary B. Ruvkun），以表彰他们关于微小RNA（miRNA）在基因调控中发现的开创性工作。这项突破性的研究不仅颠覆了我们对基因表达的传统认知，还为精准医疗和细胞治疗的未来铺平了道路。

Victor Ambros教授和Gary Ruvkun教授

线虫实验：基因调控的全新视角

1981年，安布罗斯和鲁夫昆在研究秀丽隐杆线虫（C. elegans）发育时，意外发现了两个关键基因：lin-4和lin-14。lin-14基因控制线虫发育早期的细胞行为，而lin-4则通过某种未知机制，在晚期抑制lin-14的表达，使得线虫顺利进入发育的后期阶段。

问题是，lin-4究竟是如何抑制lin-14的呢？在接下来的研究中，安布罗斯和鲁夫昆揭示出，lin-4并不编码任何蛋白质，而是生成了一种微小RNA。这个小小的RNA与lin-14的mRNA结合，阻止其转译为蛋白质。这个过程让lin-14蛋白的水平逐渐下降，帮助线虫从发育早期顺利过渡到后期。这个发现揭示了RNA的全新功能——不仅是遗传信息的“信使”，还充当了基因表达的“调控者”

在线虫的不同发育阶段lin-4和lin-14所起到的作用

mRNA：遗传信息的“快递员”

为了理解微小RNA如何发挥作用，首先需要了解mRNA的作用。对于不熟悉分子生物学的读者，mRNA可以被视作基因信息的“快递员”。基因中储存着我们生命的遗传信息，但它们不能直接生成蛋白质。这些信息首先会被转录成mRNA，mRNA负责将遗传信息从细胞核传递到细胞质中的“工厂”——核糖体，在那里，信息会被“翻译”成蛋白质，执行各种生理功能。

因此，mRNA是从基因到蛋白质之间的桥梁，完成了遗传信息的传递。没有mRNA，基因信息无法被正确传送，细胞就无法生成必需的蛋白质来维持生命活动。

miRNA(微小)如何控制mRNA？

lin-4生成的微小RNA（miRNA）通过精准识别并结合特定的mRNA，阻止它将遗传信息传递出去。在这个过程中，lin-4生成了两种RNA，一种是61个碱基长的前体RNA，另一种是22个碱基的成熟miRNA。这个成熟的miRNA与lin-14的mRNA的3’端非翻译区（3’-UTR）区域结合，阻止了lin-14蛋白的生成。就像拦截了一封邮件，使它无法被传递到目的地。这种机制让lin-14蛋白水平下降，确保了线虫的正常发育。

这一发现为基因调控的研究开启了新的篇章。科学家们意识到，RNA不仅仅是基因和蛋白质之间的信息传递者，它还能通过调控mRNA的作用，控制蛋白质的生成。这一调控机制，正是miRNA在发育、细胞分化和疾病过程中发挥作用的基础。

最初，科学家们以为这种机制可能只在秀丽隐杆线虫中存在。然而，到了1990年代，植物学家大卫·C·鲍尔科姆（David C. Baulcombe）在植物中也发现了类似的miRNA调控机制。鲍尔科姆的研究表明，植物中的miRNA同样通过结合mRNA，调节基因表达，以帮助植物应对环境变化并调控其生长发育。

随着研究的推进，科学家们逐渐意识到miRNA广泛存在于所有多细胞生物体中，包括哺乳动物甚至人类。这表明miRNA不仅仅是生物体的“旁观者”，它是维持生命活动、调控基因表达的重要调控者。

2008年，维克多·安布罗斯、加里·鲁夫昆和大卫·鲍尔科姆共同获得了阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖，表彰他们揭示了miRNA在基因表达调控中的关键作用。这一奖项标志着miRNA研究正式进入主流科学界，得到了广泛认可。

Ambros教授、Ruvkun教授、以及另一位英国学者David C. Baulcombe教授，获得了2008年的拉斯克临床医学研究奖

miRNA从基础研究到临床

随着对miRNA调控机制的深入研究，科学家们逐渐发现miRNA在多种疾病中的重要作用，尤其是在癌症、心血管疾病和神经退行性疾病中，miRNA的失调往往是疾病发生的早期信号。例如，miR-34是一个已知的抑癌miRNA，在许多癌症患者中，miR-34的功能失调是肿瘤生长的重要原因之一。通过恢复miR-34的正常功能，科学家能够抑制癌细胞的增殖和扩散。

目前，基于miRNA的治疗方法已经进入了临床试验阶段。例如，模仿miR-34功能的miRNA模拟物已在I期癌症治疗的临床试验中使用。研究表明，这种疗法可以有效恢复失调的miRNA功能，从而遏制肿瘤的发展。这标志着miRNA不仅在基因调控中扮演重要角色，也开始在精准医疗中崭露头角。

Ambros 和 Ruvkun 在小型蠕虫秀丽隐杆线虫中取得的开创性发现是出乎意料的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂的生命形式都至关重要。

miRNA与细胞治疗技术的结合

近年来，miRNA在精准医疗领域的应用不断扩展，尤其是在癌症治疗和细胞疗法中展现出巨大的潜力。miRNA调控机制为肿瘤治疗提供了全新的策略，已有多种基于miRNA的治疗方法进入临床研究阶段。其中，最具代表性的是模仿肿瘤抑制性miR-34的miRNA模拟物，这种模拟物已进入癌症治疗的I期临床试验，显示出对肿瘤生长的显著抑制作用。

在细胞治疗领域，miRNA技术的应用同样取得了突破性进展。2024年，美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，一家来自瑞士的细胞与基因治疗公司展示了其基于miRNA的miCAR™技术平台。这一平台旨在通过引入多种miRNA结构，开发出新一代同种异体CAR-T细胞疗法——miCAR-T。其核心技术在于利用miRNA沉默不需要或错误表达的基因，同时通过表达必要的蛋白质，增强细胞的治疗效果。

具体而言，miCAR平台能够在同一载体中加载多个miRNA结构，同时沉默多达6个与免疫排斥和T细胞活性相关的基因，包括TCR、HLA-I、CD52、PD1、TIM3和TIGIT。这一技术使得CAR-T细胞在攻击肿瘤细胞时更加精准，并且减少了免疫排斥反应，提升了治疗的安全性和有效性。

在2024年2月28日的第7届CAR-TCR峰会上，瑞士公司首次展示了其miCAR7候选药物的概念验证数据。Marco Alessandrini博士介绍说，“miCAR7”在体外功能测试和体内小鼠肿瘤模型中表现出色，对肿瘤生长的控制效果尤为显著。此外，制造后的“miCAR7”纯度超过99%，意味着几乎所有的CAR-T细胞都携带了完整的miRNA修饰，这为提高疗效提供了坚实的基础。

这项技术展示了miRNA在细胞疗法中的强大潜力，不仅提升了CAR-T细胞的靶向性和疗效，还在肿瘤控制方面取得了重要突破。随着miRNA技术与细胞治疗的深入结合，未来的癌症免疫治疗有望更加精准、高效，进一步减少副作用。

未来前景

微小RNA的发现，彻底改变了科学家们对基因调控的认知，也为精准医疗和细胞治疗提供了强有力的工具。通过调控mRNA的表达，miRNA成为了发育、细胞分化和疾病调控中的关键分子。未来，随着miRNA研究的进一步推进，科学家们将开发出更多基于miRNA的治疗方法，以解决癌症、神经退行性疾病等复杂疾病。

从1981年秀丽隐杆线虫的实验室发现，到如今的癌症治疗临床试验，微小RNA的旅程证明了基础科学研究如何逐步转化为实际的医学应用。随着miRNA技术的成熟和应用范围的扩展，未来的医疗手段将更具个性化、更精确、更高效。