IVD这一100亿“卡脖子”领域，70%靠进口

文摘财经 2024-01-05 16:30 四川

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· 黄工 | 文关注IVD研究社 ID：IVDYJS ·

最新的《IDF全球糖尿病地图（第10版）》显示，截至2021年全球约5.37亿成年人（20-79岁）患有糖尿病，预计2045年全球患者人数将激增至7.84亿人。中国糖尿病患者人数达1.41亿人，占比超过26%，发病率高达12.8％，患病率和患病数量均高居全球第一。

如此多的患者，该如何确诊呢？糖化血红蛋白，是如何形成的，如何被发现的？又是如何成为糖尿病诊断的“金标准”？目前国内糖化检测市场竞争格局怎么样，市场规模有多大？主要采用哪些技术和方法来检测？糖化仪器和试剂系统组分是什么，研发难点在哪里？全球范围内糖化产品主要生产厂家有哪些，它们实力如何？全球糖化技术和市场，未来发展趋势如何？这一系列问题，都亟待解决。黄工花了10天搜了400M资料，进一步学习研究和整理归纳，写出本文，试着回答这些问题。

基本概念和原理

糖化血红蛋白，英文全称：Glycated Hemoglobin A1c，简称HbA1c，是人体血液中葡萄糖与血红蛋白β链N末端缬氨酸残基以共价键结合的稳定的化合物，全称为：血红蛋白β链(血液)-N-(1-脱氧果糖-1-基)血红蛋白β链。也可以理解糖化血红蛋白，是红细胞中血红蛋白与葡萄糖的结合产物。

血红蛋白随着血液流动，将肺里的氧气带到全身各处，为各处细胞供氧。血红蛋白与血液中的葡萄糖结合，自此就变成了“糖化血红蛋白”，这个过程叫糖基化，也叫糖化。因为葡萄糖是人体重要能量来源，在血液中运输。葡萄糖从血液中进入红细胞，就会碰到血红蛋白。

一般来说，血液中的葡萄糖浓度，会在一个正常范围波动，空腹静脉血浆葡萄糖浓度在3.9~6.0mmol/L，进食后静脉血浆葡萄糖浓度小于7.8mmol/L。这时候的血红蛋白，碰到葡萄糖的几率就小很多，只有4~6%的血红蛋白被糖基化。但若是患了糖尿病，血液中葡萄糖浓度升高，并且高浓度葡萄糖保持的时间很长，这时候被糖化形成的糖化血红蛋白，含量就会超出正常范围。

一般来说，成人的血红蛋白（Hb），由3种成分构成：HbA（占95%）、HbA2（占1~3.5%）、HBF（占＜2%）。HbA中一部分，被糖化形成GHb。GHb又称HbA1，通常占总血红蛋白的6~8%。根据成分不同，HbA1又进一步分成3种。经过换算，HbA1c含量最高，占HbA1在60~80%，也是日常最普遍检测的部分，因此临床也用HbA1c代替HbA1（GHb）的含量。

△图：成年人血红蛋白组成

HbA1c，从发现到真正的临床应用，走过了四五十年的艰辛历程。1958 年，Allen 等首次从健康成人血液中分离出几种洗脱早于正常成人血红蛋白 (adulthemoglobin，HbA)的成分，统称为快速洗脱血红蛋白，其中包括 HbA1c。1962 年，日本山口大学柴田教授在研究异常血红蛋白时，通过凝胶电泳法发现了糖尿病患者特有的条带，暗示了糖尿病患者携带有特殊的血红蛋白。1962年，伊朗科学家 Ranbar 等应用电泳技术分离出血红蛋白，率先从糖尿病患者血液中发现了一种快速涌动的血红蛋白组分—糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）。关于糖化血红蛋白的发现者，目前看有这3个记录。但不管是谁，都对推动糖尿病患者的临床诊断，发挥了巨大作用，都值得纪念。

这只是发现了一种生物标志物，发现者分布于不同地区，欧美、东亚、中亚等地。不同种群的糖化血红蛋白含量，是不同的。自20世纪60年代起，大家对HbA1c的认识及其临床应用，已有许多共识，但很长一个时期里，都未将其纳入糖尿病诊断的“金标准”，根本原因就是缺乏一个检测标准和诊断阈值，即用什么方法测，测出来的数值高于多少为患糖尿病。

为此，国际上和美国、日本、瑞典等国，丛20世纪80~90年代起，开始了糖化血红蛋白检测的标准化工作。国际上糖化血红蛋白检测有2个双重认证标准：IFCC和NGSP。我国的标准化推进相对滞后。目前只有3家实验室，国家卫健委临床检验中心、上海市临床检验中心和北京市临床检验中心，被 IFCC 正式接受成为 HbA1c一级参考实验室，同时作为能力验证组织者。

20 世纪 90 年代，国际临床化学联合会（IFCC），组建HbA1c 标准化工作组，开始着手标准方法的制定。1996年，美国国家糖化血红蛋白标准化计划NGSP（National Glycohemoglobin Standard⁃ ization Program）建立。目前世界上有4个著名的HbA1c标准化项目，并已实现全球互认。

△图：糖化血红蛋白HbA1c国际认证标准

国内糖化血红蛋白的标准化进程，相对滞后。不过最近十多年，也取得了一定进展。2010 年，中华医学会检验分会发布了《糖尿病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议》，同年启动启动“中国糖化血红蛋白教育计划”。2014年6月17日，国家药监局发布行业标准《糖化血红蛋白分析仪》（YY/T1246-2014），2015年7月1日起实施。该标准由北京医检所、上海惠中、希森美康和中国食品药品检定研究院，共同起草。2014年12月，中华糖尿病杂志发布了《糖化血红蛋白测定专家共识》，提出了HbA1c的标准定义以及39条建议。2015年6月23日，国家卫健委发布卫生标准《糖化血红蛋白检测》（WS/T 461-2015），2015年底实施。该标准由北京医院、北京医检所、北大人民医院共同起草。

2016年，国家药监局发布《糖化血红蛋白测定试剂盒（酶法）注册技术审查指导原则》。2018年2月，北京医检所、中生北控、迪瑞、英科新创联合起草，发布重要标准《糖化血红蛋白测定试剂盒（胶乳免疫比浊法）》（YY/T 1605-2018），对生化分析仪、免疫分析仪上测定HbA1c的试剂盒，做了规定。2020年7月，国家市场总局发布《糖化血红蛋白分析仪校准规范》（JJF1841-2020）。2021年 4月 19日，中华医学会糖尿病分会发布了《中国 2 型糖尿病防治指南（2020版）》。2022年，国家药监局发布《糖化血红蛋白分析仪注册审查指导原则》。无标准不成方圆。从HbA1c标准化历史进程能侧面看到，国内糖化血红蛋白检测要比国际慢十几二十年。

方法学：HPLC VS 免疫比浊

有了概念和标准，就该进入检测环节了。检测糖化血红蛋白的技术和方法，有30多种。检测技术不同，捕获到或被分离出的物质也不同，进而测量结果也存在差异。目前国内常用于临床的有3种：高效液相色谱法（HPLC）、免疫比浊法、硼酸亲和层析色谱法。

△图：糖化血红蛋白检测方法学分类

高效液相色谱法（HPLC），也是IFCC和NGSP推荐的，测定糖化血红蛋白的金标准。美国、瑞典及日本等国家均将其作为HbA1c标准化参考系统的标准检测方法，同时也是我国糖化血红蛋白检测质量标准化的推荐方法。HPLC可对全血直接测定。其原理为在选定浓度洗脱液的离子强度条件下，由于血红蛋白中各组分所带电荷不同，通过阳离子交换树脂分离。通常基于HbA1c与其它血红蛋白组分（HbA1a、HbA1b、HbF、HbA0）所带电荷不同，在一定的缓冲液离子强度下可与色谱柱（层析柱）树脂表面偶联的离子基团不同程度的结合，从而将HbA1c与其它组分区分开而分离，检测从色谱柱（层析柱）洗脱各成分的吸光度，根据每个峰值下的面积计算HbA1c占总Hb的比例，从而获得峰鉴别和含量。

△图：高效液相色谱法技术原理

免疫法：免疫分析法以 HbA1c 为抗原，基于抗原-抗体识别原理进行测定，通常以糖化血红蛋白β链N末端 4~8个氨基酸残基作为抗体识别位点，检测 IFCC 参考系统定义的“真正的”HbA1c。包括：免疫比浊法、免疫层析法、免疫荧光法、化学发光法、免疫凝集法、免疫抑制比浊法、离子捕获法等。

△图：免疫法分类及原理概述

硼酸亲和层析色谱法：其原理为使用硼酸亲和层析凝胶柱，硼酸具有与糖基化血红蛋白分子的顺位二醇基可逆结合反应的性质，致使糖基化血红蛋白选择性地结合于柱上，而非糖化血红蛋白被洗脱而分离测定。

酶法：基本原理为全血样本用溶血剂处理后，其中的血红蛋白与试剂中的蛋白酶反应，切断血红蛋白的β链N末端的糖化二肽，生成的糖化氨基酸片段在果糖氨基酸氧化酶的催化下生成H₂O₂，通过与色原反应在700nm吸光度变化而得出HbA1浓度。可以从下方两张图，综合了解酶法原理。
△图：酶法技术原理图示

关于不同类别糖化血红蛋白检测方法学的使用频次，可以从3个维度去看：

维度一：国家卫健委临检中心室间质评（EQA）统计数据

2018年，国内1784家实验室参加室间质评，方法学统计结果为：高效液相色谱法71.8%，免疫比浊法13.8%，硼酸亲和层析色谱法6.8%，酶法3.0%，毛细管电泳法0.5%，其它4.1%。

2022年，国内3820家实验室参加室间质评，方法学统计结果为：高效液相色谱法70.1%，免疫比浊法14.4%，硼酸亲和层析色谱法7.7%，酶法2.5%，毛细管电泳法0.7%，其它4.6%。

维度二：国家药监局NMPA批准试剂注册证统计数据

截至2023年12月31日，从NMPA数据库中，统计已批准上市并在有效期内，国产和进口品牌的糖化血红蛋白试剂盒，总计541个。剔除质控品、校准品、洗脱液、层析柱后，剩余385个。这385个糖化血红蛋白测定试剂盒，所用方法学有13种。归类统计可得，不同方法学试剂盒数量及占比。

385个试剂盒中，采用免疫比浊法的147个，占38.2%；采用免疫层析法的72个，占18.7%；采用酶法的43个，占11.2%；采用高效液相色谱法的30个，占7.8%；采用免疫荧光法的30个，占7.8%，这包括时间分辨免疫荧光和量子点免疫荧光；采用硼酸亲和层析色谱法的22个，占5.7%；采用免疫凝集法的19个，占4.9%；采用胶体金法的10个，占2.6%；采用化学发光法的7个，占1.8%。

维度三：全球糖化血红蛋白分析仪方法学统计

据黄工统计，截至2023年12月31日，全球共有64家企业，有专用糖化血红蛋白分析仪（以自研为主），共计165个型号（同机型不同通量也单独统计）。采用高效液相色谱法的有82个型号，占49.7%；采用硼酸亲和层析色谱法的有42个型号，占25.5%；采用酶法的有11个型号，占6.7%；采用免疫法的有2个型号，占1.2%；采用毛细管电泳法的有1个型号，占0.6%；其它（不详）占16.4%。

一边倒：进口份额超70%

综合多家机构数据，到2023年，国内糖化血红蛋白检测市场，按市场份额排序，进口前三是：①美国伯乐Bio-Rad，约占21%；②日本东曹Tosoh，约占17%；③日本爱科来Arkray，约占13%。国产前三是：①上海惠中，约占10%；②深圳普门，约占4%；③深圳迈瑞，约占3%。综合来看，进口品牌所占市场份额，达到70%，呈现一边倒的格局。

那糖化市场，当下及未来，会有多大的市场空间呢？我们引用公众号“老刘话IVD”的推算数据，总体超过100亿的规模。下表是老刘对全国糖化项目收费情况的统计，并基于此，对国内市场做了一个测算模型。除此之外，还未搜索到公开的对国内糖化市场规模预测的数据和信息。

△图：国内糖化血红蛋白项目收费及市场预测

研发难点：高压泵和色谱柱

糖化血红蛋白分析仪，是测定血红蛋白与葡萄糖结合的程度的仪器，也是测定人体中糖化血红蛋白占总血红蛋白比例的仪器。糖化血红蛋白分析系统，包括3大类：专用糖化血红蛋白分析仪、生化分析仪、免疫分析仪。常用的技术原理主要为高效液相色谱法和免疫法。前者是利用离子交换HPLC法测定血液中糖化血红蛋白的百分含量，后者是利用抗原抗体直接测定总血红蛋白中糖化血红蛋白的百分含量。

糖化血红蛋白分析仪，按照《医疗器械分类目录》，产品的管理类别为Ⅱ类，产品分类编码为22-10-04。糖化血红蛋白分析仪通常由进样模块、分离模块（色谱柱）、检测模块、软件组件等组成。

进样模块：通常由吸样针、清洗模块、废液模块等组成。
分离模块：主要由色谱柱（层析柱）组成。经预处理的样品通过分离模块，根据样品与洗脱液以及色谱柱（层析柱）填充剂三者之间亲和程度，来决定HbA1c在内各成分的洗脱顺序。
检测模块：主要包括光源（如LED－发光二极管）、光电检测器单元组件等。通过检测从色谱柱（层析柱）分离样本中各组分的吸光度值，并将其转换电信号，最终形成色谱。
软件组件：利用检测到色谱的各峰面积，换算成各成分的浓度，报告结果包含HbA1c测定值以及色谱图，一般以常用单位（又称NGSP单位）的%报告糖化血红蛋白测定结果，同时报告国际单位（又称IFCC）的mmol/mol结果。

综合【黄工IVD圈子-华南群】群友的消息，目前国内市场，专用糖化血红蛋白分析仪进货价（出厂价），进口大概在10万元/台，国产的4~7万元/台，POCT型的一般在1万元左右。据百度采购平台，国产大型机价格8~12万元/台，POCT型3~5万元/台。进口品牌没有标价。从这粗略看出，一般零售价相对出厂价是翻番。

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除了仪器，我们来看看糖化血红蛋白测定试剂的主要组分。以下内容，主要参考国家药监局NMPA数据库，随机选择了一些试剂产品，整理了信息供大家了解参考。

高效液相色谱法试剂：产品试剂盒由洗脱液A、洗脱液B与溶血液H组成，具体装量如下：500测试/盒：洗脱液A 1×1800mL；洗脱液B 1×900mL；溶血液H 2×2000mL1000测试/盒：洗脱液A 2×1800mL；洗脱液B 1×1800mL；溶血液H 4×2000mL2000测试/盒：洗脱液A 4×1800mL；洗脱液B 2×1800mL；溶血液H 8×2000mL3000测试/盒：洗脱液A 6×1800mL；洗脱液B 3×1800mL；溶血液H 12×2000mL各组分的组成成份如下：洗脱液A：柠檬酸缓冲液，pH 5.3±0.3，其中含有＜0.05%的叠氮化钠作为防腐剂；洗脱液B：柠檬酸缓冲液，pH 6.0±0.3，其中含有＜0.05%的叠氮化钠作为防腐剂；溶血液H：纯化水，其中含有＜0.05%的叠氮化钠作为防腐剂。

免疫比浊法试剂：试剂1：聚苯乙烯微球、甘氨酸缓冲液；试剂2:羊抗鼠IgG、甘氨酸缓冲液、鼠抗人糖化血红蛋白单克隆抗体；溶血液：水；校准品：糖化血红蛋白。或者是另一个组分：由R1、R2、溶血剂、校准品（冻干粉）、质控品（冻干粉）组成。R1：Tris缓冲液、Proclin300、胶乳。R2：Tris缓冲液、鼠抗人糖化血红蛋白抗体、羊抗鼠IgG抗体、Proclin300。溶血剂：曲拉通。校准品（冻干粉）：糖化血红蛋白。质控品（冻干粉）：糖化血红蛋白。

酶法试剂：R1a：MES缓冲液 5mmol/L、蛋白酶 4000KU/L、Triton-x100 0.5％；R1b：MES缓冲液 1mmol/L、Triton-x100 0.5％；R2：Tris缓冲液 15mmol/L、果糖缬氨酸氧化酶10KU/L、过氧化物酶90KU/L；溶血剂:CHES 缓冲剂 100mmol/L、 Triton-x100 1％、SDS 0.45％；校准品：果糖缬氨酸、牛血红蛋白、稳定剂。

亲和层析色谱法试剂：试剂盒由测试盒、试剂包（内含R1和R2）、磁卡组成。其中， R1：高流速琼脂糖凝胶3%、3-氨基苯硼酸0.5%以及HEPES缓冲液的混合溶液；R2：HEPES缓冲液50mmol/L；测试盒：纤维素膜、样品垫、吸水垫组成；1人份/个。磁卡：1张/盒。
免疫层析法试剂：试剂盒由测试卡、吸样头、说明书组成。其中：测试卡由试剂条、塑料盒组成。试剂条上的主要成分为：硝酸纤维素膜、吸水纸、PVC板；试剂条包被有鼠抗人血红蛋白单克隆抗体（每人份试剂条上含0.11μg～1.12μg）和羊抗兔IgG（每人份试剂条上含0.20μg～1.50μg）；塑料盒上包含三羟甲基氨基甲烷缓冲液（Tris）（50mmol/L，300μL～500μL）、荧光标记鼠抗人糖化血红蛋白单克隆抗体（每人份试剂条上含0.04μg～0.24μg）、荧光标记兔IgG（每人份试剂条上含0.20μg～1.50μg）。
免疫荧光法试剂：内含各包装规格对应数量的单人份检测卡；检测卡由试纸条外壳与试纸条构成，试纸条由样品垫、层析膜（检测区包被有HbA1c单克隆抗体（3.2~4.8）mg/mL），质控区包被有兔抗鼠IgG抗体（2.0~4.0）mg/mL），NC膜下缘与样品垫交界处包被荧光标记的血红蛋白单克隆抗体（1.5~3.0）mg/mL）、吸水纸、衬垫构成；检测缓冲液：选配1 mL/管或0.25 mL/管，其中：1 mL/管，1管/盒，3管/盒，5管/盒，10管/盒、25管/盒、50管/盒、100管/盒；由纯化水、磷酸盐（0.572%磷酸二氢钠、0.562%磷酸氢二钠）、蛋白稳定剂（0.01%防腐剂）、表面活性剂（1.2%吐温）组成，pH=7.2±0.2；0.25 mL/管，1管/盒，3管/盒，5管/盒，10管/盒、25管/盒、50管/盒、100管/盒；由纯化水、磷酸盐（0.572%磷酸二氢钠、0.562%磷酸氢二钠）、蛋白稳定剂（0.1%防腐剂，0.8%氯化铵）、表面活性剂（1.0%吐温）组成，pH=6.5±0.5；SD卡

目前糖化血红蛋白分析系统，研发难点主要有二：

一，与HPLC法配套的耗材：色谱柱（层析柱）。主要核心技术垄断在欧美国家手里。近年来，国内也有厂家在做，比如苏州赛分科技、大连依利特等。国际主流的色谱柱主要有（以下价格和销量信息，是前几年的，仅供参考）：

Agilent3000-4000元/支，一年销量4~5万根。
Waters5000-6000元/支，一年销量1~2万根。
岛津2000-3000/支，一年销量1~2万根。
ThermoFisher Hypersil BDS和GOLD系列，售价2000-3000元/支，而另外一个系列Dionex，则更高达10000元/支。
Phenomenex，3000-4000元/支，一年销量1~2万根。

二，仪器专用的核心零部件—高压泵，进口要2万元/个。这极大拉高了仪器成本。

玩家一览：仪器和试剂

从全球范围看，糖化血红蛋白分析仪，共有64个生产厂家。来自10个国家：中国、美国、日本、韩国、德国、英国、挪威、瑞士、意大利、印度。其中，厂家所属国数量前三的有：中国46家、美国4家、日本3家、韩国3家。在国内，主要分布省份：广东11家、江苏10家、山东5家、浙江4家，超过65%。具体厂家及型号详见下表。下表主要统计专用糖化血红蛋白分析仪，对于其他生化分析仪、免疫分析仪，虽然也能测，但暂时先不统计。因此，下表厂家中，未列生化、免疫厂家，特此说明一下。

从全球范围看，糖化血红蛋白检测试剂，主要有318个生产厂家。因为统计的NMPA的缘故，所以国内厂家要多一些。另外，能测糖化血红蛋白这个标志物，不一定代表该企业的主要精力，在糖化赛道上。国内糖化检测试剂厂家，主要来自广东47家、湖南42家、江苏39家、北京30家、浙江25家、山东19家、上海17家，其余省份试剂厂家数量，均在10家以内。

这10天的工作成果，都汇总在下方了。包括：

1、《全球糖化血红蛋白分析仪研究报告》，总共106页PPT。汇总了全球64个厂家165个型号的仪器图片、参数分析。

2、5张Excel表：表1：汇总图表；表2：仪器厂家及型号总表；表3：仪器参数分析对比总表；表4：糖化试剂注册证总表；表5：糖化血红蛋白厂家档案表。

3、400M研究资料：包括4大类，市场研究资料，产品彩页和手册资料，行业标准资料，指南共识资料等。

【写作后记】

过去的2023年，大家的日子都不好过。今后几年，或也不如意。但人终究要发展，社会终要向前走，对未来，我们不仅要勇于直面现实，更要保持谨慎乐观心态。信心比黄金贵。黄工上大学在石油系统，工作时到了铁路系统，近三年到了医疗系统。前两个行业，上世纪刚起步时，也异常艰辛。有两大精神，黄工深受激励。一是“铁人精神：没有条件，创造条件也要上”。二是“成昆精神：为有牺牲多壮志，敢教日月换新天”。成昆铁路，被称为“象征二十世纪人类征服自然的三大奇迹”。分享这些给大家，是希望大家要有必胜的信念战胜困难，迎接黎明前的曙光。

做自媒体创业不易，特别是做内容创业。这10天里，基本都在看资料、看资料、看资料，整理数据、画图表，写文章、编辑排版。光是文章的框架结构，都改了好几版，就是希望能在短短几千字里，将这个赛道的发展历史和市场竞争情况，做一个概述。如果对糖化市场感兴趣的朋友，欢迎扫描上方绿色二维码，后者文末知识星球一“黄工IVD圈子”，加入下载资料，交流探讨糖化发展。

参考资料：

1.公众号：伯乐、东曹、爱科来、惠中、普门、迈瑞等，以及CACLP、CAIVD、老刘话IVD等。

2.糖化血红蛋白（HbA1c）检测技术与标准化研究进展

3.糖化血红蛋白测定专家共识

4.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）

5.系列糖化行业标准、注册指导原则

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作者：黄工，IVD研究社创始主编，致力观察研究IVD产业。主编《中国IVD企业地图集》《中国IVD研发蓝皮书》。开白名单、商务合作，+VX：hhm6867；内容合作、投稿交流：Herman.Huang@invt-itbt.com。

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