自从1928年第一种抗生素青霉素的发现及应用，人类与抗生素和微生物相爱相杀的历史已有百年，抗生素（Antibiotics）也逐渐变为具有抑制或杀死微生物的一类小分子化学物质的总称。但随着抗生素的需求和使用增加了自然环境中抗生素的水平，自然选择和适应导致细菌群体中抗生素抗性基因（Anti-resistance genes，ARGs）的突变，即抗生素耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）的出现。而ARGs在微生物之间的水平转移（Horizontal genes transfer，HGT）导致了“超级细菌（Super Bugs）”的出现这对于医疗体系又是一大挑战。
1.抗生素的分类
表 常见抗生素种类、靶点及其抗性机制
医学上常用的抗生素有250余种，按照其化学结构可以分为β内酰胺类（β-Ls）、大环内酯类（MLs）、磺胺类（SAs）、四环素类（TCs）和喹诺酮类（QNs）等。
2.抗生素的作用机制
①抑制核酸合成：抑制微生物的生长繁殖，抗生素一般会插入dsDNA的碱基平面，使DNA失去模板功能或阻碍RNA聚合酶的移动，以阻断RNA链的延长；
②抑制蛋白质合成：抑制肽链合成起始（氨基环醇类）、抑制肽链合成延长（四环素类），抑制移位效应（红霉素）等；
③破坏细胞膜屏障：少数抗生素能改变细胞膜的通透性；
④抑制细胞壁的合成：例如干扰细胞壁的形成（青霉素）等；
⑤抑制酶活性：少数抗生素能够抑制氧化磷酸化过程等。
3.微生物产生抗生素抗性的原因
图 微生物产生抗生素抗性的原因
①抗生素失活：通过酶降解抗生素功能基团，使得其失效；
②靶点修饰、改变和保护：
靶点修饰：抗生素修饰酶通过将各种化学基团转移到抗生素上，从而组织抗生素与其靶标结合；
靶点改变：改变抗生素的靶点，使得抗生素结合减少，可能涉及的途径为编码抗生素分子蛋白靶标的基因发生突变或结合位点的酶促改变等；
靶点保护：靶点保护蛋白结合靶点，使得抗生素无法结合靶点发生作用；
③靶标旁路：抗生素靶标的功能由不受抗生素抑制的新蛋白质完成，使原始靶标变得多余，抗生素无效；
④降低内输：主要由膜结构的变化介导，例如：输入孔蛋白的下调；
⑤促进外排：促进抗生素主动外排。
除上述5种方式外，还有固有耐药性、基因突变或水平基因转移这几种方式是微生物产生抗生素抗性的原因。
4.抗生素的来源及危害
（1）抗生素的来源：
环境中的抗生素主要来源于污水处理厂（Wastewater treatment plants，WWTPs）、医院废水、畜牧业废水等。抗生素进入水、沉积物、土壤等环境介质后，发生吸附、迁移、降解等环境行为，长时间的环境中分布和扩散。也能通过食物链/食物网富集，从而产生更深层次的污染。随着全球抗生素用量增加，据统计，全球抗生素消费量从2000年的21.2亿定义日剂（Defined Daily Doses，DDD）增长到2015年的348亿定义日剂量（Defined Daily Doses，DDD）。
（2）抗生素的危害：
抗生素的危害可以分为两种，一种是来源于抗生素对人体/环境微生物生态群落稳态的损害，一种则是由于抗生素的暴露导致的抗生素抗性所引起的危害。据《柳叶刀》研究数据表明，2019年有127万人直接死于抗生素耐药，另外还有495万人间接死于抗生素耐药，抗生素耐药相关死亡时仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因。
图 抗生素对微生物的重塑
②抗生素暴露对环境中抗生素抗性基因的影响：
一项针对于全球多个重要河流及其沉积物中抗生素的调查发现，32种代表性的抗生素浓度中值范围在ND-286ng/L，并呈现季节性变化。水产/畜牧/农业生产中常常过度使用抗生素，并被认为是造成抗生素抗性基因的一个主要原因，其中我国农业滥用抗生素的现象十分严重。不仅如此，抗生素的高剂量暴露，对于生态环境中的微小动植物生存影响巨大，例如一项研究表明抗生素暴露能直接影响浮游动物群落组成，进而影响浮游植物群落。土壤则是抗生素进入环境后的主要汇入地之一，农田土壤中抗生素残留水平明显高于其它土壤类型，这是由有机肥料（粪便）中残留抗生素引起，农田中的抗生素能在植物体内迁移，部分兽用的抗生素能影响植物生长。
图 全球河流抗生素分布图
5.抗生素与微生物研究热点
（1）抗生素/复合胁迫下微生物群落及特定功能菌ARGs的时空演替规律；
（2）某一类抗生素降解机制及工程菌/工程菌落构建；
（3）微生物与新型抗生素发掘；
（4）微生物联合物理/化学手段应用于复合型污染物处理等。
6.抗生素抗性与微生物研究案例
取样样本：如上图，通常设置不同浓度，不同处理方式，取环境样本（水、土壤等）、植物、动物等样本进行组学检测。
生物学重复：≥5个（考虑个体差异性存在，可适当增加每组生物学重复数目）。
典型案例1：有机肥料同时选择全球土壤微生物组中遗传相关的ARGs和MRGs
英文标题：Organic fertilization co-selects genetically linked antibiotic and metal(loid) resistance genes in global soil microbiome
发表期刊：Nature Communications（IF：14.7）
发表时间：2024.06
样本类型：土壤
组学技术：宏基因组+宏转录组（来源于线上数据）
图 研究思路图
研究内容：
抗生素抗性基因（ARGs）和金属抗性基因（Metal（loid）resistance genes ，MRGs）基于它们的丰富相关性在有机施肥农业生态系统中共存，但有机施肥共同选择的ARG-MRGs遗传连锁的证据仍然难以捉摸。在这篇文章中，作者一共收集了511个全球农业土壤宏基因组数据并对其进行了分析。结果表明，与非有机施肥土壤（22种）相比，有机施肥与微生物组（63种）中不同类型携带 ARG-MRGs的重叠群（ARG-MRG-carrying contigs，AMCC）的数量增加三倍。后续，作者进一步调研了宏转录组学数据，结果表明，在较高的砷应激下，AMCC的表达增加，并共同调节 ARG-MRG对。总而言之，上述结果表明有机施肥通过影响土壤特性以及 ARG和MRG 丰度，加强了ARG-MRGs在基因组中的共存。在文章的最后，作者构建了一张全面的全球地图，以描绘来自农田的宏基因组组装基因组中与毒力因子和移动基因共存的ARG-MRGs 的分布，根据上述图片，可以发现：ARG-MRGs在北美中部、东欧、西亚和中国东北地区共存传播的相对丰度和潜在致病性风险（范围为4-6），其他地区的风险范围为1-3。我们的研究结果强调，有机施肥在全球土壤微生物组中共选择遗传相关的 ARGs和 MRGs，并强调需要减轻这些共抗基因的传播以保障公众健康。
图 结构方程模型展示地理变量对ARGs和MRGs丰度的影响
典型案例2：CPR细菌和DPANN古菌在地下水微生物群落对抗抗生素胁迫的响应中起到关键作用
英文标题：CPR bacteria and DPANN archaea play pivotal roles in response of microbial community to antibiotic stress in groundwater
发表期刊：Water Research（IF：11.4）
发表时间：2024.01
样本类型：水样
组学技术：16S rDNA测序（V3-V4，古菌）+ITS rDNA测序（ITS1）+宏基因组
研究思路图
研究内容：
Gene clusters，BGC），这个结果表明，CPR细菌和DAPNN古菌在应对抗生素胁迫时不仅可以保护自身，还能通过分泌代谢物“帮助”周围微生物对抗抗生素应激反应。这些发现强调了抗生素对地下水中原核微生物群落的重大影响，并强调了CPR细菌和DPANN古菌在面对抗生素应激时增强微生物群落整体弹性和功能方面的重要性。
图 CPR和DPANN在群落共现网络中的重要作用（展现了有/没有CPR和DPANN的区别）
典型案例3：医院污水处理系统进出水中抗生素抗性组的基本及关键特征
英文标题：Deciphering basic and key traits of antibiotic resistome in influent and
effluent of hospital wastewater treatment systems
发表期刊：Water Research（IF：11.4）
发表时间：2023.01
样本类型：水样
组学技术：宏基因组
图 研究思路图
研究内容：
接下来，作者基于宏基因组分箱组装基因组（MAG）分析的定性分析表明，已鉴定出的ARGs的假定宿主广泛分布在至少8个优势细菌门。107个携带ARGs的MAGs中，39 个具有多个抗生素抗性，16个属于抗生素抗性病原体。作者进一步研究了ARGs和可移动遗传元件（Mobile genetic element，MGE），首先建立了共现模式，用以进一步分析ARGs的潜在移动性。本研究阐明了ARGs的关键特征与临床废水的抗生素抗性传播和致病性以及健康风险相关。
图 病原菌的分类、系统发育及其与ARGs和MGEs的关联网络分析
参考文献
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