AJHG：meQTL揭示DNA甲基化对双胞胎皮肤疾病的影响

摘要

皮肤DNA甲基化层面的变异已涉及多种疾病，包括黑色素瘤，但其遗传基础尚未完全表征。作者对来自414名健康英国女性双胞胎的大量皮肤组织样本，使用illumina 450k DNA甲基化芯片检测超过400,000个DNA甲基化位点，并进行了基于双胞胎的遗传性和甲基化定量数量性状位点（meQTL）分析。

作与血液和其他组织相比，人类皮肤DNA甲基组的平均遗传性较低（平均遗传性：10.02%）。meQTL分析鉴定了在18.8%（76,442）的测试CpG位点上影响DNA甲基化的局部遗传效应，以及至少与一个远端遗传变异相关的1,775个CpG位点。

随后在部分重叠的604名女性双胞胎样本中进行了皮肤样本的基因表达QTL（eQTL）分析。共定位分析鉴定了超过3,500个影响数千个CpG位点（10,067）和基因（4,475）的共享遗传效应。对于可能共定位的基因-CpG对进行中介分析，鉴定了114个基因，有证据表明eQTL效应通过皮肤中的DNA甲基化介导，包括在涉及皮肤疾病的基因，如ALOX12和CSPG4中。

进一步探索了皮肤meQTL与皮肤疾病相关性，并发现皮肤meQTL和受遗传影响的CpG位点在多个与皮肤相关的全基因组和全表观基因组关联信号中富集，包括黑色素瘤和牛皮癣。

总之该研究的发现为皮肤表观基因组变异的调控格局提供了见解。

对414名健康女性双胞胎的皮肤组织样本进行了450k DNA甲基化芯片检测，分析了超过40万个DNA甲基化位点，发现皮肤DNA甲基化的平均遗传性较血液和其他组织低。

研究中，有超过15,000个CpG位点的变异超过50%可归因于遗传性，表明这些位点的DNA甲基化水平受遗传因素的显著影响。

皮肤DNA甲基化的遗传性低于血液，这可能与皮肤作为外界环境的直接接触器官，更易受到环境因素的影响有关。研究结果强调了在考虑皮肤疾病的遗传易感性时，需要同时考虑环境因素的作用。

该研究为理解皮肤作为复杂性状的遗传基础提供了新的视角。

首先发现了超过7,500,000个cis-遗传变异和CpG关联，其中遗传变异距离CpG位点1 Mbp以内，进一步锁定了81,994个独立的cis CpG-变异效应（cis-meQTL 效应）。总共有76,442个CpG位点（cis-CpG占测试CpG的18.8%）与 63,976 个独立遗传位点（cis-meQTL）中的至少一个相关。

局部遗传效应与CpG位点的遗传性高度相关，靠近CpG位点的cis -meQTL 效应具有较大的效应大小和较小的p值，最显着的关联在cg01543583和 rs1253098之间观察到，两者均位于L3HYPDH，相距 2,137 bp。表明这些位点的DNA甲基化水平在很大程度上受局部遗传因素的调控。

这些局部遗传效应可能通过影响DNA甲基化酶的活性或DNA甲基化模式的维持来发挥作用。

研究结果为理解皮肤疾病的分子机制提供了重要的遗传学信息。这些发现有助于识别与皮肤疾病相关的新型遗传标记。

研究发现了远端遗传效应，即位于CpG位点1Mbp以外或不同染色体上的遗传变异，对DNA甲基化的影响。这些远端效应可能通过长距离的染色质相互作用或非编码RNA的调控来影响DNA甲基化。

分析确定了1,480个反式-meQTL效应由1,438个CpG（反式-CpG，占测试位点的0.35%）组成，与1,261个独立的反式-meQTL相关。最显着的关联位于TMEM132B中的rs10744202和TDG（黑色素瘤潜在的治疗靶点）中的cg03923277之间。

大多数远端效应是染色体间效应，只有一小部分是染色体内反式-meQTL效应（10.5%）。平均而言，反式-meQTL效应比顺式-meQTL效应具有更大的效应大小，这可能是因为检测顺式-meQTL效应的能力增加。正如预期的那样，考虑到这些较大的效应量，与顺式-meQTL 效应 (22.1%)相比，反式-CpG 具有更高的平均遗传力 (30.8%)。

研究检测了皮肤meQTLs及相关CpG在调控和功能基因组区域的分布，cis-和trans-meQTL在基因间和“公海”区域显著减少，在与基因表达调控相关区域富集。

皮肤cis-CpG与trans-CpG有不同基因组注释模式，cis-CpG在基因间和公海区域富集，在CpG岛和基因区域减少，trans-CpG在调控区域分布复杂。

cis-meQTL在静止染色质和异染色质区域减少，trans-meQTL在静止染色质区域减少但在异染色质区域无明显变化。cis-CpG在活跃和强转录区域减少，在静止染色质和大多数增强子区域富集，trans-CpG与之相反。cis-CpG在具有抑制性多梳复合物区域富集，trans-CpG在该区域减少。

cis和trans-CpG在调控和功能基因组分布的差异表明它们在皮肤中的meQTL效应可能有不同生物学功能，与非皮肤组织研究结果相符。

先前研究表明meQTL效应有组织特异性，将本研究皮肤meQTL结果与血液中的meQTL对比，大部分血液cis-meQTL效应在皮肤中得到验证，cis和trans效应与血液有较高相关性，表明多数皮肤meQTL效应并非皮肤特异。

为了解全皮肤meQTL效应与单一皮肤细胞类型meQTL效应的差异，与已发表的黑素细胞中meQTL-CpG关联对比，全皮肤cis-meQTL在黑素细胞中的验证率仅为43.3%，远端信号验证率也低。

全皮肤样本中黑素细胞比例很低，且研究人群不同，黑素细胞meQTL研究样本量（n=106）比当前全皮肤meQTL研究（n=394）少。

总之全皮肤meQTL效应与单一皮肤细胞类型meQTL效应存在差异，且受多种因素影响。

为探索meQTL的功能影响，在来自女性双胞胎的部分重叠的664个全皮肤样本中，利用先前发表的转录组测序数据来表征局部cis-eQTL效应。

从超过150万个cis变异-基因关联，经条件分析确定了14,293个独立的cis-eQTL效应，10255个cis-基因（cis-eGenes，占测试基因的41.5%）与至少一个独立遗传位点（cis-eQTL）相关。

独立的cis-eQTL与cis-eGene的TSS的中位距离为26.3kbp，cis-eQTL离cis-eGene的TSS越近，效应大小越大且关联证据越强。

之前在该数据子集的eQTL分析中确定的cis-eGenes有92.05%在本次分析中也为cis-eGenes。

研究通过共定位和中介分析探索皮肤基因表达和DNA甲基化的共享遗传效应，利用SuSiE方法确定了13,462个可能共定位的eGene-CpG对。

对共定位对进行中介分析，发现有142个SNP-CpG-基因的三组合有通过SME（SNP突变影响DNA甲基化水平继而影响基因表达）介导的eQTL效应证据，129个有通过SEM（SNP突变影响基因表达继而影响DNA甲基化水平介导的证据，55个在两种模型下都存在，经判断后分别有119个和97个三组合通过SME和SEM介导。

对比所有cis-meQTL效应，共定位和中介的meQTL效应在调控区域的分布有特点，与eQTL效应共定位的meQTL效应下的cis-CpG及相关SNPs在调控和基因区域富集。

在SME和SEM模型中，中介SNP-CpG-基因三组合中的CpG在gene body和CpG岛显著富集，相关SNPs在基因调控区域富集，如基因TSS附近区域、POL2RA结合位点等。

该研究揭示了皮肤甲基化和转录组之间共享遗传效应的多种特征及相关区域的富集情况。

为探索皮肤meQTL效应与皮肤性状和疾病的相关性，与之前已发表的EWAS和GWAS研究进行比较。

cis-CpG在13种皮肤相关性状的EWAS中显著富集，其中在衰老相关性状中富集最显著，同时cis-CpG也在多种皮肤相关免疫疾病性状的EWAS信号中富集。

在meQTL水平上，44种皮肤相关表型的GWAS信号中有31种在cis-meQTL中富集，而trans-meQTL中无富集，包括多种皮肤癌性状，且与cis-CpG的EWAS富集结果一致。

研究了具有与eQTL效应中介证据的meQTL效应与皮肤表型的相关性，发现衰老EWAS信号在中介cis-CpG中相对所有测试CpG富集。

SNP-CpG-基因三组合中的SNPs对六种性状的GWAS信号富集，表明SEM和SME途径的中介可能在多种皮肤表型的遗传易感性中起作用。

聚焦于具有中介效应的遗传、甲基化和表达信号涉及皮肤疾病相关基因组区域和基因转录本的3个具体例子——

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