肠道菌群，是指居住在人体肠道中的复杂微生物群落，它们与宿主的健康和疾病状态有着密切的联系。近年来，随着微生物组学研究的深入，肠道菌群作为疾病生物标志物的潜力逐渐被科学界所重视。这些微生物不仅参与了宿主的消化和代谢过程，还与免疫系统的调节、炎症反应的控制以及神经系统的信号传递有关。因此，肠道菌群的组成变化可能反映或影响着多种疾病的发生发展，使其成为疾病诊断和治疗的潜在生物标志物。
2023年发表于《Gut Microbes》的“Performance of Gut Microbiome as an Independent Diagnostic Tool for 20 Diseases: Cross-Cohort Validation of Machine-Learning Classifiers”也为肠道菌群作为疾病诊断和治疗的潜在生物标志物提供了有力的科学依据；该文章通过对20种不同疾病的病例-对照队列进行系统评估，进一步验证了肠道微生物组在疾病诊断中的可靠性和有效性，特别关注了肠道微生物组在跨不同队列中的诊断性能，发现在肠道疾病如结直肠癌、克罗恩病和炎症性肠病中，基于肠道微生物组的机器学习分类器展现出了较高的跨队列验证准确性，平均AUC值达到0.73，远高于随机猜测的水平。这一发现不仅证实了肠道微生物组与疾病之间的直接联系，而且强调了其作为独立诊断工具的潜力。
深入分析肠道微生物组和其他组学数据揭示了宿主细胞间的复杂互动，这些互动通过代谢和免疫等途径影响疾病的进展；而多组学+机器学习研究方法有助于识别关键微生物和分子标志物，为早期诊断和个性化治疗提供依据，与此同时这种深入的分析为我们提供了一个全面理解疾病与微生物群相互作用的框架，并为疾病的管理和健康促进提供了更为精准的方法。
医学微生物大队列的研究方案研究思路如下图所示：
取样样本：生物学重复：≥150个（考虑个体差异性存在，可适当增加每组生物学重复数目）
英文标题：Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterolmetabolizing bacteria
发表期刊：Cell(IF=45.5)
发表时间：2024.04
样本类型：人类粪便样本、血液样本
研究方法：宏基因组测序、非靶代谢组分析
实验设计：如下图所示
研究内容：本研究在弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）的框架下，对1427名参与者进行了肠道微生物组和代谢组的深入分析，旨在探索肠道微生物与心血管疾病（CVD）之间的联系。研究团队利用粪便样本，通过宏基因测序和非靶向代谢组学技术，发现了肠道微生物群落与血脂、血糖等心血管健康指标之间的显著关联。
特别地，Oscillibacter属的某些物种与降低的粪便和血浆胆固醇水平相关联。研究人员通过功能预测和体外实验，揭示了这些微生物具有将胆固醇转化为其他形式的代谢能力，例如糖基化和脱氢。这些代谢途径的发现，不仅丰富了我们对肠道微生物代谢功能的认识，也为开发调节胆固醇水平的潜在治疗策略提供了新思路。此外，研究还发现了与心血管疾病风险因素相关的其他微生物和代谢物，包括与炎症标志物C反应蛋白（CRP）相关的Parabacteroides merdae，以及与血脂水平相关的Alistipes obesi。这些发现强调了肠道微生物组在心血管健康中的潜在作用，并为未来的微生物组干预提供了科学依据。
典型案例二：肠道微生物碳水化合物代谢导致胰岛素抵抗
英文标题：Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance
发表期刊：Nature(IF=50.5)
发表时间：2023.07
样本类型：人的粪便样本、血液样本、小鼠样本（用于后续粪便移植）
研究方法：16S rDNA测序、宏基因组测序、非靶代谢组分析、转录组测序
实验设计：如下图所示
研究内容：本研究通过多组学方法深入探讨了肠道微生物群与胰岛素抵抗之间的关系。通过对306名日本成年人的粪便样本进行代谢组学、宏基因组测序、16S rDNA测序以及宿主代谢组学和转录组学分析，研究人员揭示了肠道微生物碳水化合物代谢在胰岛素抵抗中的作用。研究发现，胰岛素抵抗个体的粪便中，特别是对宿主可利用的单糖，其含量显著增加，并与肠道微生物的碳水化合物代谢和宿主炎症细胞因子相关联。研究还识别出与胰岛素抵抗和敏感性相关的特定肠道细菌，这些细菌表现出不同的碳水化合物代谢模式。实验模型中，与胰岛素敏感性相关的细菌能够改善小鼠的胰岛素抵抗表型。此外，通过分析人类队列数据和动物实验结果，研究人员发现，某些肠道细菌如Alistipes indistinctus，能够通过减少肠道中的碳水化合物和改善脂质积累来改善胰岛素抵抗。这项研究为理解宿主与微生物之间的相互作用提供了全面视角，并揭示了微生物群的碳水化合物代谢对胰岛素抵抗的影响，指出了改善胰岛素抵抗的潜在治疗靶点。
典型案例三：不同的年龄相关和新陈代谢相关的肠道微生物组特征调节心血管疾病风险
英文标题：Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk
发表期刊：Nature Medicine（IF=58.7）
发表时间：2024.06
样本类型：粪便样本
研究方法：宏基因组测序
实验设计：如下图所示
研究内容：本研究涉及10,207名年龄在40-93岁之间的个体，通过分析其肠道微生物组，揭示了肠道微生物组成与代谢健康、衰老以及心血管疾病（CVD）风险之间的关联。研究基于21个代谢参数将个体分为五个不同的代谢多病集群（MCs），特别是肥胖相关（MC4）和高血糖（MC5）集群，与代谢健康集群（MC1）相比，显著增加了CVD风险。通过对4,491个粪便样本进行宏基因组测序，研究者发现肠道微生物与年龄和MCs均有联系，并据此开发了肠道微生物年龄（MA）指标，该指标在四个外部队列中得到验证。研究结果表明，在60岁及以上的人群中，高MA加剧了与不良代谢状态相关的CVD风险，而低MA则有助于降低这一风险。这些发现强调了肠道微生物在调节代谢不健康老年人心血管健康中的潜在作用，并为开发针对健康长寿的干预策略提供了新见解。
[1]. Li M, Liu J, Zhu J, Wang H, et al. Performance of Gut Microbiome as an Independent Diagnostic Tool for 20 Diseases: Cross-Cohort Validation of Machine-Learning Classifiers. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2205386.
[2]. Li C, Stražar M, Mohamed AMT, et al. Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria. Cell. 2024 Apr 11;187(8):1834-1852.e19.
[3]. Takeuchi T, Kubota T, Nakanishi Y, et al. Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature. 2023 Sep;621(7978):389-395.
[4]. Wang T, Shi Z, Ren H, et al. Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1722-1731.
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