乳酸化修饰是一种新型的蛋白质翻译后修饰方式，可以通过调控基因转录或影响蛋白质功能发挥作用。乳酸化蛋白质组可以用于揭示心血管疾病中蛋白质层面的新视角，乳酸化修饰可能影响心脏能量代谢、心肌细胞的收缩性和血管的舒张性等，从而直接或间接地参与心血管疾病的发展。通过识别和分析蛋白的乳酸化修饰事件，科学家可以发现新的生物标志物和治疗靶点，增进对心血管疾病分子机制的理解，并为开发针对性治疗策略提供科学依据，进而可能改善心血管疾病的诊断、治疗和预防。
首先通过乳酸化修饰蛋白组等技术进行蛋白质组层面的筛选，以识别心血管疾病中发生乳酸化修饰的蛋白质和位点。这些蛋白质可能在心脏的代谢、收缩和血管功能中扮演关键角色，其乳酸化状态的改变可能与疾病的发病机制直接相关。
随后，深入探讨这些特定乳酸化修饰蛋白的功能和作用机制，包括它们如何影响细胞信号传导、能量代谢以及对氧化应激的响应。通过在动物模型和细胞培养中模拟这些修饰，用于评估它们对心脏结构和功能的具体影响，以及它们作为治疗靶点或生物标志物的潜力。
最后，扩展到临床样本分析，以验证这些乳酸化修饰蛋白是否可作为心血管疾病的诊断指标或治疗响应的预测因素。通过与临床数据的关联分析，可以进一步理解这些修饰在疾病进程中的变化，并探索通过药物或基因疗法干预这些修饰的可能性，以开发新的治疗策略来改善心血管疾病患者的预后。
案例一：α-肌球蛋白重链乳酸化维持肌节结构和功能，缓解心力衰竭的发展
英文标题：α-myosin heavy chain lactylation maintains sarcomeric structure and function and alleviates the development of heart failure
发表期刊：Cell Research（IF=28.1）
发表时间：2023.09
样本类型：正常小鼠心脏组织、心力衰竭模型小鼠心脏组织
组学技术：乳酸化修饰蛋白组、定量蛋白组
研究内容：本研究通过鉴定和分析α-肌球蛋白重链（α-MHC）上特定赖氨酸残基（K1897）的乳酸化修饰水平，探究其在心脏结构和功能中的作用，特别是在心力衰竭的发展过程中。作者首先在小鼠和心力衰竭患者中观察到α-MHC K1897乳酸化水平的下降，然后通过构建α-MHC K1897R基因敲入（KI）小鼠模型，研究了该乳酸化位点的缺失如何影响α-MHC与Titin的相互作用，以及心脏结构和功能。此外，作者还鉴定了p300和去乳酸化酶Sirtuin 1（SIRT1）作为α-MHC乳酸化的writer和eraser，并通过化学或遗传操作来调节乳酸产生，从而影响α-MHC乳酸化水平和心脏功能。最后，研究通过给予外源性乳酸盐或抑制心肌细胞中的乳酸转运蛋白来增加α-MHC K1897乳酸化，以改善心力衰竭的症状。这项研究揭示了心脏代谢通过乳酸依赖的方式直接调节肌小节结构和功能的新机制。
案例二：小胶质细胞中的YY1乳酸化（lactylation）在促进血管生成中的作用
英文标题：YY1 lactylation in microglia promotes angiogenesis through transcription activation-mediated upregulation of FGF2
发表期刊：Genome Biology（IF=10.1）
发表时间：2023.04
样本类型：常氧和缺氧条件下的HMC3细胞
组学技术：乳酸化修饰蛋白组
研究内容：本研究使用缺氧诱导的视网膜病变（OIR）小鼠模型和体外细胞实验，探索小胶质细胞在视网膜新生血管化中的作用及其分子机制。结果发现，在缺氧条件下，小胶质细胞内的Yin Yang-1（YY1）蛋白发生乳酸化修饰，特别是YY1蛋白的赖氨酸183位点（K183）修饰水平显著增加，这一过程由p300蛋白调控。乳酸化的YY1进一步直接增强了FGF2基因的转录，促进了血管生成。研究结果表明，通过抑制p300或YY1的乳酸化能够减少血管生成，这为治疗增殖性视网膜病变提供了新的潜在靶点。
案例三：ASF1A依赖性P300介导的组蛋白H3K18乳酸化通过调节EndMT促进动脉粥样硬化
英文标题：ASF1A-dependent P300-mediated histone H3 lysine 18 lactylation promotes atherosclerosis by regulating EndMT
发表期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B（IF=14.7）
发表时间：2024.07
样本类型：ox-LDL处理的人主动脉内皮细胞
组学技术：组蛋白乳酸化修饰、ChIP-seq
研究内容：本文研究内皮细胞向间充质细胞转化（EndMT）在动脉粥样硬化中的作用，探讨了代谢重编程与表观遗传调控之间的联系。作者首先观察到氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）能够通过增加乳酸水平诱导EndMT，随后发现乳酸能够通过促进组蛋白H3赖氨酸18位点的乳酸化（H3K18la）来调控基因表达。研究中，组蛋白伴侣ASF1A被识别为P300的辅助因子，二者协同作用，精确调控H3K18la在SNAI1基因启动子区域的富集，从而激活SNAI1转录并推动EndMT。通过降低ASF1A的表达、药理学干预抑制糖酵解以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术，能够减少H3K18la、SNAI1转录和EndMT诱导的动脉粥样硬化。本研究揭示了代谢与表观遗传之间通过P300/ASF1A分子复合体在EndMT诱导的动脉粥样硬化发生过程中的精确交流，为动脉粥样硬化提供了新的治疗策略。
[1] Zhang N, Zhang Y, Xu J, et al. α-myosin heavy chain lactylation maintains sarcomeric structure and function and alleviates the development of heart failure. Cell Res. 2023;33(9):679-698.
[2] Wang X, Fan W, Li N, et al. YY1 lactylation in microglia promotes angiogenesis through transcription activation-mediated upregulation of FGF2. Genome Biol. 2023;24(1):87. Published 2023 Apr 21.
[3] Dong M, Zhang Y, Chen M, et al. ASF1A-dependent P300-mediated histone H3 lysine 18 lactylation promotes atherosclerosis by regulating EndMT. Acta Pharm Sin B. 2024;14(7):3027-3048.
相关阅读
联川Cell用户文章：单细胞+蛋白代谢等多组学联合揭示小肠营养双向供给驱动小肠生理功能机制研究
新闻速递 | 联川生物与赛默飞深入交流，共同推进蛋白质组学和代谢组学发展
本文系联川生物公众号原创文章，未经授权禁止转载，侵权必究！ 扫描下方二维码
点分享
点点赞
点在看
