世界范围内肝硬化患者中糖尿病(DM)患病率为 35%~71%,糖代谢异常(即空腹血糖受损、糖耐量降低、DM)患病率高达 58%~96%。
肝功能障碍和 DM 之间存在复杂的双向联系。一方面,DM 患者体内糖利用障碍可导致糖原在肝脏堆积;同时,机体能量不足,增加体内脂肪动员进而导致肝脏脂肪堆积;此外,高血糖可引起肝微血管病变等,最终均导致肝损害。
临床上,肝硬化患者的 DM 可以分为两类:
与 DM 相关的肝病:包括由 DM 加重的肝病,即非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及与此相关的肝硬化、肝癌;由 DM 引起的肝病,即糖原性肝病、糖尿病性肝硬化。
肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes, HD):慢性肝病基础发展而来的 DM。
HD 的主要发病机制是肝硬化导致的高胰岛素血症及胰岛 β 细胞功能不全,部分学者认为 HD 是肝硬化的并发症之一。Child-Pugh B 级和 C 级是肝硬化合并 HD 的独立危险因素。在肝硬化早期,HD 可能处于一种亚临床状态,只表现为胰岛素抵抗和糖耐量受损;随着肝脏疾病进展,HD 出现明显的临床表现。
HD 的诊断
HD 的诊断标准与美国糖尿病协会规定的原发性 DM 诊断标准相同,但需强调:
(1)DM 发生于肝脏疾病之后;
(2)肝病在 DM 发病中起主要作用。
此外,空腹血浆胰岛素偏高,餐后胰岛素反应不良或延迟;血清 C 肽/胰岛素比值下降,0、120 min 胰岛素浓度测定是诊断肝源性糖尿病较好的指标。
由于肝病的病理生理改变,空腹血糖(FPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)均不能反映真实血糖水平,但 OGTT 试验对 HD 有确诊价值。
进展期肝硬化患者肝脏及外周肌肉组织对葡萄糖的摄取能力存在不同程度下降,糖原储备减少,空腹血糖(FPG)低于正常人。
贫血、门静脉高压、脾功能亢进及静脉曲张破裂出血等肝硬化常见并发症均可影响血红蛋白半衰期,导致 HbA1c 降低。
由于以上原因,若临床医师在诊疗过程中因 FPG 和 HbA1c 正常而不再进行后续检查,会导致大量 HD 患者漏诊。
HD 的治疗
HD 的治疗应是兼顾饮食、运动、降糖药物使用等多方面的个体化综合治疗。血糖控制水平可稍高于原发性 2 型 DM,与 HD 患者胰岛素灭活相对减少有关。
对于代偿期非老年肝硬化(肝功能良好和轻度损伤)患者,血糖控制目标与非肝硬化患者相同。推荐空腹血糖控制在 4.4~7.0 mmol/L,非空腹血糖目标 < 10.0 mmol/L。
对于失代偿期非老年肝硬化(肝功能中、重度损伤)患者,其预后主要取决于肝病并发症,在接受胰岛素治疗期间,推荐餐前及空腹血糖 5.5~11.0 mmol/L。
对于年龄 ≥ 65 岁的老年肝硬化合并糖尿病患者,常合并多种基础疾病,认知能力和自我管理能力下降,预期寿命较短,建议适当放宽血糖控制目标,建议空腹血糖和餐前血糖 5.0~8.3 mmol/L。
在合并 DM 的肝硬化人群中,肝脏结构及功能改变导致低血糖风险升高,增加降糖药物的选择难度。目前尚无针对肝硬化患者的诊治指南,在 HD 人群中使用降糖药物缺乏指南支持。
基于上述考虑,只有胰岛素可安全地用于所有 HD 患者,治疗方案包括单用基础胰岛素、单用餐后胰岛素、或联用基础胰岛素 + 餐后胰岛素(基础 + 餐时 + 矫正胰岛素(basal-plus)或基础 + 矫正胰岛素(basal-plus)),取决于患者空腹高血糖和餐后高血糖(HD 常见)情况。餐时胰岛素首选速效胰岛素类似物而非常规短效胰岛素,因前者在肝硬化患者中药代动力学不发生改变,可降低低血糖风险。
在轻、中度肝硬化(Child-Pugh A、B 级或评分 < 9)的患者中一般允许使用非胰岛素类药物,而严重肝硬化(Child-Pugh C 级或评分 > 9)中应避免给药,胰岛素是唯一的治疗选择(表 1)。
表 1. 根据 Child-Pugh 分类,在肝硬化患者中降糖药物使用建议(绿=允许;黄=警告和/或减少剂量;红=禁用)
目前尚无管理肝硬化合并糖尿病的标准化指南。HD 的治疗方法与 T2DM 相似。临床上对 HD 患者的管理可遵循如下流程。
图 1. 肝源性糖尿病的管理实践流程
由于 2 型糖尿病和 HD 的病理生理不同,治疗方法也应相应不同。然而,由于 2 型糖尿病和 HD 的病理生理不同,治疗方法可能需要调整。肝病继发的病理变化如肝功能障碍、门-体静脉分流、肌肉量减少、肠道生态失调和高氨血症等都可影响 HD 的药物治疗选择,详见表 2。
表 2. 影响肝源性糖尿病患者抗糖尿病药物选择的因素
投稿:tangshixuan@dxy.cn
题图来源:站酷海洛