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NSAIDs 只知道引起溃疡和出血？注意事项一文解读！

学术   2024-09-13 20:30   西班牙  

一

NSAIDs 类药物简介


解热镇痛抗炎药亦称为非甾体类抗炎药（NSAIDs），具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎和抗风湿作用。该类药物被广泛应用于治疗发热、急慢性疼痛、炎性疾病、风湿免疫性疾病和预防血栓形成等，是临床使用仅次于抗感染药物的第二大类药物。

二

花生四烯酸的代谢过程及 COX 同工酶比较


图 1：花生四烯酸的代谢过程及 COX 同工酶比较

环氧化酶是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素（PG）过程中关键的限速酶，目前已发现其存在两种亚型：结构型 COX-1 和诱生型 COX-2。正常情况下大部分组织中都有 COX-1 表达，它属于结构酶，也被称为「管家」酶。其主要分布于人体组织如胃壁、肾、血小板中，具有生理作用，如促进胃壁血流，增加黏液和 HCO3- 分泌以中和胃酸、保护胃黏膜不受损伤及维持胃正常功能；维持人体出血及凝血平衡；肾组织内同时具有 COX-1 和 COX-2，他们共同维持肾小球和肾小管的功能。COX-2 属于诱导酶，是一种高度调节性酶，大多数组织都检测不到，当细胞受到炎症信号、某些细胞因子、促癌剂等刺激后表达增加。COX-2 除参与炎症反应外，在大脑、肾脏、心脏、输精管等多个器官中也有较高的生理性表达，适量的 COX-2 表达对于这些器官的正常生理功能维持是必不可少的。

表 1：环氧化酶的生理学和病理学意义比较


三

NSAIDs 类药物的作用特点及代表药物


一般来说，NSAIDs 抑制 COX-2，产生抗炎作用；抑制 COX-1，产生胃肠道反应等毒副作用。各医院目前 NSAIDs 类药物品规多，选择性 COX-2 抑制剂研制成功后，临床用量逐渐增大，COX-2 选择性越高越安全吗？研究资料显示，COX-2 在分娩、骨骼肌细胞的生长等生理过程中发挥重要作用；对维持胃、肾脏的生理功能也具有一定作用；此外，COX-1 在炎症反应中的作用尚未完全排除。

图 2：NSAIDs 药物分类及代表药物

罗非昔布会增加心血管不良事件风险，因此被生产商于 2004 年撤出全球市场。2015 年 7 月 9 日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称，正在加强对除阿司匹林以外所有非甾体类抗炎药（NSAIDs）说明书中关于心脏病发作和脑卒中的安全性警告。

四

NSAIDs 类药物长期大量使用的不良反应


➤ 1. 胃肠道 ADR

恶心、呕吐、消化不良、腹痛、食欲减退等，病理变化主要表现在消化道黏膜炎症或糜烂、黏膜下出血、溃疡（长期服用）等。

➤ 2. 心血管系统 ADR

高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、卒中。

➤ 3. 肾脏 ADR

水电解质紊乱、急性肾损伤（AKI）、肾乳头坏死、间质性肾炎。

五

NSAIDs 类药物使用注意事项


➤ 减轻胃肠道损害的措施：

1. 正确诊断、严格掌握 NSAIDS 的适应症和禁忌证，需长期用药的，宜选用单一成分，不宜使用复方；


2. 改进服药方法：与食物同服或餐后服用、与水同服、直位服用；


3. 一旦发现 NSAIDs 致胃肠道溃疡出血及时停药减少诱发胃肠道损害的因素，如：烟、酒、含咖啡因的饮料、酸性饮料等，长期服用 NSAIDs 类应采取预防性用药，如加用胃黏膜保护剂以减少 NSAIDs 对胃肠道损害；


4. 合理选用不良反应小的品种和剂型；


5. 合并胃肠疾病史者发生胃肠道不良反应的风险增加，则倾向选用 COX-2 抑制剂。


➤ 心血管风险：特异性 COX-2 抑制剂 ＞ 选择性 COX-2 抑制剂 ＞ 非选择性 COX 抑制剂。

➤ 对存在肾功能不全的患者，建议避免应用选择性与非选择性 NSAIDs。

➤ 肝功能异常患者，使用 NSAIDs 要慎重，使用过程中应进行肝功能监测。

➤ 对血小板功能的影响：非选择性 NSAIDs 通过作用于 COX-1 减少 TXA2 的生成，导致血小板聚集功能的改变，可能会增加术中及术后出血风险。如果患者应用华法林、肝素等抗凝剂，或者患者存在血小板减少，应避免使用非选择性  NSAIDs。

➤ 前列腺素在骨愈合的各个阶段均发挥重要作用，NSAIDs 可影响骨代谢、延迟骨愈合，有研究发现 COX-2 在骨愈合过程中必不可少，选择性抑制 COX-2 时会使新生骨高峰形成推迟，甚至导致骨折不愈合。临床在选用 NSAIDs  时不仅需要考虑抗炎镇痛疗效的发挥，同时也应根据患者的临床背景，权衡胃肠道和心血管不良事件风险，安全合理地选择 NSAIDs 药物。

➤ 合并心肌梗死、脑梗死病史者则应避免用 COX-2 抑制剂。

图 3：临床根据胃肠道及心血管风险选择相对安全的 NSAIDs 药物

六

COX-2 抑制剂与消化系统疾病的是是非非


➤ 1. COX-2 抑制剂与消化道肿瘤的关系

20 世纪 80 年代，最早发现 COX-2 与肿瘤相关,近年来大量研究也表明 COX-2 高表达与肿瘤，特别是消化道肿瘤的发生发展密切相关，它通过促进肿瘤细胞的增殖、抑制凋亡、促进肿瘤新生血管生成等机制参与多种肿瘤的发生和发展。

鉴于 COX-2 与肿瘤的发生发展密切相关，通过抑制 COX-2 来防治肿瘤已经成为近年来肿瘤研究的热点之一。研究表明长期服用大剂量阿司匹林等非甾体类抗炎药物的人群，胃癌、结肠癌的发病率明显下降，但阿司匹林等传统非选择性 NSAIDs 药物易导致消化性溃疡的发生，选择性 COX-2 抑制剂减少了胃肠道毒性，保留了其靶向抗癌作用和抗炎作用。

➤ 2. COX-2 抑制剂与 Hp 感染的关系

研究表明：Hp 感染诱导胃黏膜 COX-2 异常表达，是肿瘤发生与发展过程的一个重要因素。可能机制为：Hp 感染后可通过损伤胃黏膜、诱发高胃泌素血症、释放细胞因子如 IFN-γ 等刺激 COX-2 高表达。因此 Hp 感染者考虑根除 Hp 治疗，还可联和应用 COX-2 抑制剂以降低其发展为胃癌的可能性，但需考虑 COX-2 抑制剂本身的不良反应。

➤ 3.  COX-2 抑制剂与慢性萎缩性胃炎的关系

慢性萎缩性胃炎（CAG）是以胃黏膜萎缩变薄，腺体减少或消失为特征的消化系统疾病。「正常胃黏膜-炎症-萎缩-肠化-异型增生-胃癌」已被大家所公认。CAG 在我国发病率很高，有研究表明，COX-2 抑制剂可有效降低 模型动物萎缩性胃炎的发生。多肿瘤抑制基因，也称 p16 基因，为最重要的抑癌基因之一，研究还发现，COX-2 抑制剂能上调模型动物萎缩性胃炎胃黏膜 P16 蛋白的表达，发挥抗肿瘤作用。

➤ 4. COX-2 抑制剂与急性胰腺炎的关系

急性胰腺炎（AP）是指因胰酶异常激活对胰腺自身及周围器官产生消化作用而引起的以胰腺局部炎性反应为主要特征，甚至可导致器官功能障碍的急腹症。在 AP 中，各种病因引起的胰腺蛋白酶过早活化导致胰腺实质损伤，胰腺实质损伤后激活炎症细胞和转录因子，导致各种促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子（TNF-a）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8。促炎细胞因子刺激诱导环氧化酶 COX-2 的产生，将花生四烯酸转化为前列腺素、白三烯和血栓素。这些炎症介质被释放到体循环中，导致全身炎症反应综合征（SIRS），多器官衰竭甚至死亡。

过度的炎症反应是持续性器官衰竭的关键机制，但缺乏有效的抗炎策略来阻止这种炎症级联反应。研究表明，COX-2 抑制剂可降低血清 TNF-a、IL-6 等炎症因子水平，使 SAP 发生率降低并改善其临床结局，但由于研究有限及其潜在的不良事件，不推荐将经典抗炎药（NSAIDs）用于 AP。

投稿：tangshixuan@dxy.cn
题图：图虫创意

参考文献

[1]第七版《药理学》,人民卫生出版社.

[2]薄华.研究环氧化酶-2抑制剂治疗胃癌前病变的临床与病理特点[J].中国医药 指南,2017,15(27):136-137.

[3]吕祥,宋军芳,李柏.cox-2与肝癌关系的研究进展[J].现代肿瘤医学,2009,17(4): 760-762.
[4]朱正日,艾迎春,李春媚.大肠癌中环氧化酶-2和生存素的表达与肿瘤血管生成的关系[J].黑龙江医药科学,2008,31(5):33-34.
[5] 杨海波,付西峰,田彦璋.环氧化酶-2抑制剂对急性胰腺炎全身炎症反应综合征影响的回顾性分析[J].中国临床研究,2023,36(9): 1361-1365.
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