【Gut Microbes】具有多个靶点的共生益生菌群落成功对抗高脂肪饮食喂养小鼠的肥胖症

文摘   2024-11-08 08:00   四川  

近日,国内学者在Gut Microbes发表论文Symbiotic probiotic communities with multiple targets successfully combat obesity in high-fat-diet-fed mice研究为设计多菌株组合提供了新的视角,这可能有助于未来在肥胖和其他复杂疾病上实现更大的治疗效果。

研究背景

近年来,益生菌作为研究的活跃领域,为疾病治疗提供了新颖的治疗方法。然而,像癌症、心血管疾病和肥胖这样的主要疾病通常都是复杂且多因素的。2004年,Morphy等人提出了多靶点治疗策略,这种策略可以通过对多个靶点实现协同效应,提高疗效并减少副作用。从那时起,多靶点益生菌组合成为了研究趋势,并有望为治疗多因素疾病带来更好的治疗效果。

然而,在细菌群落中,负面相互作用占主导地位,而合作——两种物种相互受益——通常是罕见的。Weiss等人测试了一组在小鼠肠道中定居的12种细菌物种,量化了成对的相互作用,结果显示66种测量的相互作用中没有一种是合作性的,只有一种是共生的。Venturelli等人也在人类肠道细菌的体外研究中证明了负面相互作用的普遍性。因此,多菌株组合可能由于负面相互作用而恶化治疗效果。例如,Bubnov等人表明,单独给予益生菌VKL和VKB都能减轻超重小鼠的体重,但它们的混合物没有效果。相比之下,Daniel等人设计了一个细菌群落(GUT-103),形成了一个代谢依赖网络,互补彼此的代谢需求。成功地预防和治疗了实验性结肠炎。这些发现表明,设计具有多靶点治疗的共生益生菌群落(SPC)是一个挑战。此外,考虑物种间的相互作用至关重要,因为这可能促进具有可预测治疗效果的有前景的多菌株组合。

本篇文章选择了肥胖症,这是一种发病率高且发病机制复杂的疾病,并开发了针对多个靶点的SPC,以促进有效的抗肥胖治疗。

研究内容
这项研究探讨了益生菌在治疗肥胖等代谢疾病方面的潜力。研究者选择了与肥胖相关的四个靶点进行高通量筛选,包括胰脂酶活性、胆盐水解酶活性、胰高血糖素样肽-1分泌和脂肪细胞分化。通过这些筛选,研究者获得了649种多菌株组合,每个组合原则上都要涵盖所有这些靶点。经过体外共培养和体内共定植实验后,只有四种组合(<0.7%)被选为共生益生菌群落(SPCs)。进一步的全基因组规模的代谢模型分析显示,这些SPCs显示出较低的代谢资源重叠和较高的代谢交互潜力,涉及氨基酸代谢(如氨、L-赖氨酸等)和能量代谢(如磷酸盐等)。动物实验表明,所有SPCs在改善高脂饮食喂养小鼠的肥胖及其相关的葡萄糖代谢紊乱和类抑郁行为方面表现出良好的安全性和效果。这些抗肥胖效果是通过降低胆固醇水平、脂肪积累和抑制脂肪细胞分化实现的。总体而言,该研究为设计多菌株组合提供了新视角,可能有助于未来在肥胖和其他复杂疾病治疗上取得更大的疗效。
研究的关键点包括:
1 选择了与肥胖治疗相关的四个靶点进行益生菌的高通量筛选。
从649种多菌株组合中筛选出四种SPCs,这些组合在体外和体内实验中表现出较好的效果。
利用全基因组规模的代谢模型分析了SPCs的代谢交互和共存潜力。
4 在高脂饮食喂养的小鼠模型中验证了SPCs的抗肥胖效果,包括改善葡萄糖代谢和减轻类抑郁行为。
研究结果支持了通过改善肠道微生物群组成来治疗肥胖及其并发症的潜力,并为未来的多菌株组合设计提供了新的思路。

研究结果

图 1. 具有抗肥胖靶点的益生菌的体外高通量筛选。

图2. 随机多菌株组合可能会使抗肥胖结果恶化。

图3 . 共生益生菌群落 (SPC),通过体外和体内筛选选择多个靶点。

图 4.  GSMM 分析 – 共存和潜在的微生物代谢相互作用。

图5. SPCs 在 HFD 小鼠中表现出优异的抗肥胖作用。


总结与意义
筛选出了28种具有不同抗肥胖靶点的益生菌。然后,发现随机的多菌株组合可能会恶化结果。进一步从649种多菌株组合中选择了4种特定菌株组合(SPCs)。基于肠道微生物组模型(GSMM)的分析显示,这四种特定菌株组合中存在丰富的代谢物交换。动物实验表明,所有特定菌株组合都成功地对抗了肥胖及其并发症,并且具有高水平的安全性。综合来看,该发现为多菌株组合的设计提供了新的见解,并能作为未来有前景的益生菌应用的参考。

通讯作者  

刘智,男, 1975 年生,汉族,湖北黄冈。1993 年进入南京农业大学微生物学系学习, 1997 年保送硕博联读,从事分子环境微生物学研究,博士研究为克隆农药残留降解基因,构建能够同时降解不同农药的基因工程菌株。成果发表了论文,获发明专利授权,并成功转化为产品,且获得“国家新产品”和“国家科学技术进步奖二等” 。2002 年底获理学博士学位,进入华中科技大学生命科学与技术学院做博士后研究, 期间从事抗癌药物紫杉醇生物合成的分子机理研究,获中国博士后基金资助, 成果发表多篇论文, 并申请发明专利。2005 年赴美国宾西法尼亚大学医学院工作,从事病原微生物毒力基因表达与宿主以及环境信号应答之间的分子机理研究, 先后在 PNAS(4 篇)、 Nucleic Acids Research 、 MBio、 Molecular Microbiology,以及 Infection and Immunity 等国际权威期刊发表,同时, 多篇论文多次受到同行专家的专题推荐。2014年获得中组部“青年千人”计划(11 批)和中国农业科学院“青年英才”计划支持。2016 年到华中科技大学生命科学与技术学院工作。

陈卫华,职称职务 教授、博士生导师,学科专业 生物信息学、疾病基因组学、进化生物学,研究方向 系统生物学和转化医学。主要包括:1)通过家系分析和GWAS发现新的与肿瘤及自身免疫病致病相关的遗传因素;2)用机器学习方法整合/发现基因突变或表达signature,以建立可用于疾病风险预测和诊断的数学模型;3)通过整合公共数据库中的疾病组学数据发现致病新机制;4)开发可用于肿瘤/自身免疫病研究、药物研发的生物信息学方法/工具。此外,本人还将开展以energy efficiency为核心的进化生物学研究(详见本人Nature Communications 2016文章,PMID:27098217)。

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