2024年月日，团队在《Gut》（Q1，IF=24.5）发表研究性文章，题为“Multiomics of the intestine-liver-adipose axis in multiple studies unveils a consistent link of the gut microbiota and the antiviral response with systemic glucose metabolism”，这些数据为微生物组-肠道-脂肪-肝脏轴及其对全身胰岛素作用的影响提供了全面的见解，表明了潜在的治疗靶点。![]()
肥胖与多种代谢改变相关，特别是胰岛素抵抗和II型糖尿病（T2D）。近年来，微生物群在决定肥胖、T2D和代谢综合征倾向方面所发挥的强大系统效应得到了认可。在实验模型中，肠道微生物群被证明能够增加肠道通透性，从而促进微生物组来源的脂多糖（LPS）进入血液。这导致了代谢内毒素血症，从而引发肥胖和胰岛素抵抗。虽然一些研究探讨了肠道微生物群与人类胰岛素敏感性之间的联系，但大多数研究采用了单一组学方法，专注于个别组织，且通常限于单一的人群。因此，我们的理解仍然片面，缺乏对肠道微生物群、肠道、脂肪组织和肝脏之间复杂相互作用的整体理解。这些早期研究的局限性凸显了需要一种更全面和综合的方法，以理解这些相互作用的复杂性。
本研究通过应用一种开创性的综合多组学、多组织、跨队列的整合方法，对人类的肠-脂肪-肝轴进行了前所未有的调查，包括肠道（空肠、回肠和结肠）、肝脏和脂肪组织（包括内脏和皮下）的转录组学。此外，我们还结合了血浆代谢组学、肠道和血浆的脂质组学，以及粪便、回肠和结肠的宏基因组学，同时采用超胰岛素血症-正常血糖钳夹法评估胰岛素敏感性，并辅以间接测量胰岛素敏感性的指标，如空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。这项研究在六项独立研究中进行（ADIPOINST，n=29；IRONMET，n=121；SIMMUNIDIA，n=55；FLOROMIDIA，n=37；FLORINASH，n=80 和 ADIPOMIT，n=740，在线补充表1），并在果蝇（Drosophila melanogaster）中进行了验证。我们独特的方法突显了肠道、肝脏和脂肪组织之间复杂的相互作用，并揭示了一个稳健且可重复的微生物-代谢-转录组学特征，涉及与胰岛素敏感性相关的变形菌、胆汁酸和T细胞相关基因。1. 变形菌门、胆汁酸和T细胞相关基因在影响胰岛素敏感性中的关键作用3. 不同组织的抗病毒反应基因与空腹血糖之间的关联了解肠道微生物群与多种组织中胰岛素敏感性之间的相互作用。在六项研究中采用综合多组学和多组织的方法，将正常血糖钳夹法测量（在六项研究中的四项中使用）与其他葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的测量（糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖）相结合。来自变形菌门的多个属和种在四项研究（ADIPOINST，n=15；IRONMET，n=121；FLORINASH，n=67 和 FLOROMIDIA，n=24）与胰岛素敏感性呈持续负相关。空肠、回肠和结肠的转录组分析揭示了与胰岛素敏感性正相关的T细胞相关特征。回肠和结肠中的变形菌与HbA1c呈正相关，但与T细胞数量呈负相关。空肠中的脱氧胆酸与胰岛素敏感性呈负相关。皮下脂肪组织（ADIPOMIT，n=740）和内脏脂肪组织（VAT）（ADIPOINST，n=29）的转录组分析揭示了与HbA1c和胰岛素敏感性相关的T细胞特征。VAT中的变形菌与胰岛素敏感性呈负相关。ADIPOINST和FLORINASH研究中的多组学和多组织整合将粪便中的变形菌与空肠和肝脏中的脱氧胆酸，以及参与肌动蛋白细胞骨架、胰岛素和T细胞信号传导的空肠、VAT和肝脏的转录组特征联系起来。空腹血糖与肠道和VAT中的干扰素诱导基因及抗病毒反应持续相关。在果蝇（Drosophila melanogaster）中的研究验证了这些与人类胰岛素敏感性相关的变化。图1 粪便微生物群组成和功能与研究中高胰岛素-正常血糖钳夹的关联。
图2 小肠中的跨队列和跨组学关联与胰岛素敏感性和抵抗。
图3 结肠中的跨队列和跨组学关联与胰岛素敏感性和抵抗。
图4 与 HbA1c 相关的 SAT 转录组特征
图5 与 ADIPOINST 队列中胰岛素敏感性、交叉组学和跨组织整合相关的 VAT 转录组特征。
文章方法对于强调变形菌门、胆汁酸和 T 细胞相关基因在影响胰岛素敏感性中的关键作用至关重要并确定了胰岛素敏感性与Blautia和Faecalibacterium属的SCFA产生物种之间的正相关。因此，单组学和整合组学分析揭示了粪便微生物特征，包括来自空肠变形菌门和 DCA 的分类群，与胰岛素敏感性呈负相关以及与更好的胰岛素敏感性相关的肠道（空肠、回肠和结肠）T细胞相关特征。SAT和VAT的转录组学分析还揭示了分别与HbA1c和胰岛素敏感性相关的T细胞相关特征上调和下调，而VAT中的变形菌门与胰岛素敏感性呈负相关。肠道中T细胞特征与VAT与胰岛素敏感性的这种相反关联可能表明对环境刺激的异步反应。肠道免疫反应增加可能会防止肠道菌群失调引起的胰岛素抵抗，而脂肪免疫反应增加可能表明胰岛素抵抗相关的脂肪组织功能障碍，慢性激活可能是有害的。肝脏中的多组学分析再次揭示了肝脏脱氧胆酸与胰岛素敏感性以及参与胰岛素和T细胞信号传导的肝脏转录组特征的负相关。值得注意的是，肠杆菌通过空肠、VAT和肝脏中几个已鉴定的基因参与，在黑腹果蝇模型的肠道和脂肪体中得到了验证。最后确定了葡萄糖代谢与参与抗病毒反应的IFN诱导基因之间的一致联系。最近的证据支持代谢疾病和病毒感染之间存在双向关系。因此，免疫系统可能会诱导葡萄糖代谢的瞬时变化，作为对抗病毒感染的策略。研究强调了考虑微生物功能并采用多组学整合方法的重要性，以彻底了解在肥胖和胰岛素抵抗的背景下驱动组织和肠道微生物群之间复杂相互作用的机制。从我们的研究结果中获得的新见解可能会导致针对肠道微生物群和肠道-脂肪-肝脏轴的创新治疗策略的发展，以增强胰岛素敏感性并改善代谢健康。![]()
José Manuel Fernández-Real 西班牙赫罗纳大学Institut d'Investigació Biomèdica de Girona （IdIBGi） 和 CIBERobn 科长。发表了 389 篇文章，其中102篇为第一作者，118篇为最后一作者（通讯作者）。>20个竞争性国家和国际竞争项目的首席研究员（自 1993 年以来一直如此），并且是 Diabetes Care 和 Clinical Chemistry 等编辑委员会的前成员。最早提出II型糖尿病病理生理学中慢性低度炎症、肥胖和胰岛素抵抗以及铁储备作为代谢综合征组成部分的作者之一。微生物群与所有这些元素的相互作用也是一条重要的研究路线。最近受邀在美国糖尿病协会年会（旧金山2015 年）、内分泌学会（波士顿 2016 年）和美国营养学会（圣地亚哥 2016 年）上谈论他的研究，此外还受邀参加了欧洲糖尿病研究协会（里斯本 2011 年）、内分泌学（布达佩斯 2012 年）的会议。肥胖（索非亚 2014 年）和营养（布拉格 2016 年）。目前是赫罗纳大学医学院的副教授、内分泌学系的研究主任和“脂肪银行”的科学主任，“脂肪银行”是一个专门研究脂肪组织样本的全国性生物样本库。是CIBERobn 的首席研究员和指导委员会成员，CIBERobn 是西班牙肥胖研究的卓越网络。![]()
JORDI MAYNERIS PERBACHS，IDIBGI赫罗纳生物医学研究所研究员。研究方向：色氨酸代谢：肥胖和相关低度慢性炎症疾病中肠道微生物组与认知功能之间的联系；改善老年人认知能力的目标；MAFLD 精准医学的治疗靶点和生物标志物。调查肠道微生物代谢对正常年龄相关认知能力下降的影响。WP4：多组学分析和整合。肠道微生物群-大脑串扰与饮食控制丧失的关系；支持加泰罗尼亚研究小组活动的赠款（SGR-Cat 2021）-营养、新陈代谢和健康；微生物组-肠-脑轴在肥胖和抑郁双向关系中的作用：代谢物和 miRNA。肠道微生物组在肥胖-抑郁关系中的作用：miRNA 和代谢物作为介质 （GUTMOOD）；开发个性化模型，用于研究阿尔茨海默病相关认知障碍进展中的微生物群-肠-脑轴。
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JOSE MARIA MORENO NAVARRETE，IDIBGI赫罗纳生物医学研究所资深研究人员。研究方向：肥胖表型分层以优化未来的肥胖治疗；MAFLD 精准医学的治疗靶点和生物标志物；脂肪细胞特异性覆盖 LBP 基因对脂肪组织生理学和与肥胖相关的代谢紊乱的长期影响。
