研究背景
肠道微生物组对维持人类及其他哺乳动物的稳态具有重要贡献，包括营养消化和宿主代谢、提供“定植抵抗”以保护宿主免受入侵病原体的侵害以及调节宿主免疫系统反应。新一代测序技术和其他“多组学”技术的应用，使得对患者样本的分析成为可能，并结合了生物信息学工具的进展，能够在广泛的疾病类型中表征肠道微生物组的扰动模式，包括肠胃道内外的疾病。实验方法（使用小鼠模型，以及基于体外的方法如生物反应器/化学反应器等）使我们能够从单纯识别疾病状态与微生物组特征之间的关联，转向识别微生物组对特定病理状态贡献的具体机制。随着对肠道微生物组在健康和疾病中作用的认识不断扩展，恢复病前肠道微生物组的方法也引起了越来越多的关注。目前已有多种“微生物组治疗”策略被广泛应用以尝试恢复肠道微生物组。这些策略包括益生元补充剂，定义为不可消化的物质，能够改变肠道微生物群的活性和组成促进宿主健康，尤其（但不限于）通过其发酵作用。相对而言，益生菌被定义为活的非致病微生物，当以足够的量摄入时，可以为宿主带来益处。益生菌和益生元（及其组合）的有益作用已在多种特定疾病状态中进行探讨，包括传染病和非传染病（有关在特定临床场景中使用的概述，请参见补充材料）。虽然益生菌和益生元治疗在恢复肠道微生物组中确实具有可证明的作用，但改变肠道微生物组的策略中，显示出最大潜在疗效的方式是肠道微生物群移植（ intestinal microbiota transplant，IMT，也称为“粪便微生物群移植”（FMT）；我们个人更倾向于使用“IMT”这一术语）。FMT成功使用的最明确临床范例是在反复性艰难梭菌感染（CDI）的背景下，这种情况通常以抗生素相关的微生物组扰动为特征，FMT目前已在多个国家的反复CDI治疗中被推荐。FMT作为微生物组恢复策略的一个独特特点是其“整体微生物组/整体生态系统”的方法，这可能特别解释了其在恢复抗生素破坏的微生物组中的成功。然而，该领域的一个关键目标是开发下一代微生物组治疗药物，这些药物基于FMT的基础原则，但旨在简化和改进该方法。例如，FDA已批准的基于孢子的治疗性药物Vowst/live-brpk（在美国获得许可用于治疗反复CDI）以及用于同一适应症的特定细菌组合的前景。然而，FMT并不是万能的。尽管系统评价/荟萃分析表明，FMT在治疗反复CDI方面的疗效远高于单独使用抗生素，但需要多次FMT（或相关活生物治疗产品）才能获得缓解的患者人数虽然不多，但并非微不足道，而影响治疗失败的因素理解仍然不完全。同样，尽管FMT在随机试验中对治疗广泛非CDI条件展现了希望（关于其试验的所有非CDI条件最近已被回顾），但与CDI相比，总体成功率较低，因此目前在任何其他医疗适应症的指南中并不推荐常规使用。
本综述探讨了可能影响FMT修复肠道微生物组有效性的临床、生物学和程序因素。这些因素进行了总结。对该领域现有证据的更好理解及当前知识的缺口，可能有助于优化供体、受体或供体-受体匹配的选择，并指导“下一代/后FMT”针对微生物组的治疗药物的开发。在整个过程中，我们试图强调临床FMT研究的发现如何帮助推动转化科学研究，以及基础科学研究的知识如何被纳入FMT研究。
图 1. 人类 FMT 与基础/转化科学研究之间的相互作用，促进了对肠道微生物组与人类疾病及其微生物组治疗的理解。在这种情况下，以抗菌素耐药性/多重耐药生物体的情景为例。
FMT 在复发性 CDI 中的成功——加上在一系列非 CDI 环境中的有希望的发现——使全球对 FMT 作为开发一系列其他“微生物组疗法”的跳板保持了高度的热情。然而，鉴于不同研究（尤其是非 CDI 相关）中反应的差异性，可能会考虑许多可能的因素或反应来解释这一点：
被夸大了肠道微生物组对特定疾病的贡献：支持肠道微生物组对不同病症贡献的证据处于一个非常可变的阶段，具体取决于病情。虽然微生物组对 CDI、IBD 和某些其他疾病有贡献的证据是明确的，但在某些情况下，这是基于相对较小的横断面人类研究，具有明显的潜在混杂因素，或者基于具有有争议的相关性的疾病动物模型。因此，在这种情况下，肠道微生物组对这种情况的贡献可能很小或可能微不足道。
最佳供体选择、供体-受体匹配和程序因素的持续不确定性：许多随机FMT研究根据CDI研究推断了这些因素的最佳条件，而显然在其他情况下使用FMT可能需要更细微的考虑范围。因此，在非CDI环境中对FMT试验的负面研究可能不一定徒劳，但可能表明本文讨论的与该疾病状态相关的任何变量未被考虑。根据现有证据，目前的FMT指南在很大程度上仍然提出了最佳实践，例如，根据排除谁（考虑安全考虑和风险缓解）而不是积极的生物学或临床特征来选择供体。这可能反映了我们在定义“健康肠道微生物组”方面更普遍的持续困难。
另一个相关的讨论点是FMT临床研究中理想的安慰剂/对照应该是什么以及这是否会影响结果。鉴于制作模拟FMT准备的难度，许多研究使用自体FMT（即参与者患者取回自己的粪便）作为对照组，但这可能不是完全惰性的。支持这一点的是，在FMT治疗复发性CDI的双盲RCT中—患者被随机分配接受健康供体粪便或自体 FMT—健康供体粪便明显比自体 FMT 更有效，但62.5%接受自体FMT的患者 （n = 15/24） 仍进入缓解期。在囊化 FMT 越来越多地用于 FMT RCT 的时代，制造合适的安慰剂显然更容易，并且不再需要如此频繁的自体 FMT。
展望未来：与其将FMT视为完美的微生物组治疗剂，不如认识到它作为进一步探索肠道微生物组在不同人类疾病中的贡献和影响的发现工具的价值，作为一系列其他实验和调查技术的一部分。人FMT研究中临床益处的证据可能为机制研究提供信息，本身也为未来的临床研究提供信息。该模型的一个例子是人类FMT研究如何有效地为基础科学提供信息（反之亦然），以更好地了解人类疾病并推进治疗，以FMT 和 MDRO 为例。
总结与意义
在过去的几年里，在了解FMT在修复肠道微生物组中的应用方面取得了重大进展。尽管如此，在可能影响疗效和结果的临床、生物学和程序因素的贡献方面仍存在差距。迄今为止最有成效的进步是那些将临床和转化考虑同时进行的进展，重点是机制理解。这是一个快速发展的领域，在临床实践中充分发挥FMT的潜力前还有很多东西需要了解。
通讯作者
Benjamin H. Mullish，伦敦帝国理工学院消化疾病部（代谢、消化和生殖系）的高级临床研究员，也是帝国理工学院医疗保健 NHS 信托基金圣玛丽医院肝病学和胃肠病学名誉顾问。帝国理工学院 NIHR 学术临床讲师，然后由 MRC 临床医生科学家奖学金资助，过渡到目前的职位。研究重点是微生物组操作的临床和转化方面（使用肠道/粪便微生物群移植 （IMT/FMT） 和其他方法）治疗消化、感染和其他疾病。
