心血管疾病（CVD）仍然是全球死亡的主要原因，但尽管取得了相当大的进展，但大多数CVD的药物疗效是中等的，不良反应和药物相互作用（DDI）往往阻碍了它们的临床使用。有希望确定新的药物靶点并开发更安全、更有效的心血管药物可以减缓CVD的进展，改善症状和降低发病率及死亡率。在此背景下，开发预防和治疗心血管危险因素的药物至关重要。
2023年，两种具有新作用机制的“首创”药物秋水仙碱（最早于公元前1550年在埃伯斯纸莎草纸中描述）和索他列嗪分别被批准用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭（HF）。几项随机临床试验（RCT）评估了上市药物治疗高胆固醇血症，这些研究的结果为CVD的管理提供了新的药理学选择，并满足了患者的需求。
本文将简单介绍最新的心血管药物：首创药物和降脂药物。
一
首创药物
新发现的作用机制允许秋水仙碱和索格列净用于传统用法以外的适应症。
1.1 秋水仙碱（Colchicine）是第一种批准用于ASCVD患者的抗炎药物
炎症在ASCVD的发展和进展中起着关键作用，已知炎症生物标志物水平升高的患者复发心血管事件的风险更高[1-2]。即使在他汀类药物治疗的患者中，炎症也是心血管死亡和全因死亡率的重要决定因素，甚至大于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[3]。秋水仙碱是一种来自秋水仙素的生物碱，具有抗炎特性，多年来一直用于治疗痛风、家族性地中海热和心包炎。
秋水仙碱不可逆地结合β-微管蛋白，抑制微管蛋白聚合，从而：①抑制中性粒细胞趋化性、粘附和动员、超氧化物产生以及中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）的表达；②抑制NLRP3炎性小体的形成和促炎细胞因子[白介素（IL）-1β、IL-6、IL-18和C-反应蛋白（CRP）]的激活；③抑制氧化LDL-C和胆固醇晶体诱导的泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞和成纤维细胞的生长；以及④干扰中性粒细胞-血小板相互作用[4]。2021年，欧洲心脏病学会预防CVD指南建议低剂量秋水仙碱（LoDoCo）（每日0.5mg口服）用于二级预防，特别是在风险因素不受控制或复发事件的个体中[5]。
在2023年，秋水仙碱是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种抗炎药，可降低患有严重急性冠状动脉综合征（ACS）、血管性痴呆或具有多种心血管危险因素的成年患者的心肌梗死（MI）、中风、冠状动脉血运重建和心血管死亡的风险。这一批准是基于三项试验的结果。LoDoCo试验将532名接受阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀类药物治疗的稳定型冠状动脉疾病（CAD）患者（95%）随机分为秋水仙碱组或安慰剂组。3年后，秋水仙碱降低了心血管事件的风险，包括ACS、院外心脏骤停和非心源性栓塞缺血性卒中[5.3%对16%；风险比（HR=0.33）] [6]。LoDoCo2研究将5 522名接受高强度他汀类药物和标准二级预防治疗的稳定型CAD患者随机分为LoDoCo组或安慰剂组。26.8个月后，秋水仙碱减少了ASCVD事件（心血管死亡、MI、缺血性卒中和缺血驱动的冠状动脉血运重建）（6.8%对9.6%；HR=0.69）[7]。
在COLCOT试验中（4 745名患者在MI后30天内），经过23个月的中位随访，秋水仙碱减少了心血管死亡、心脏骤停、MI、卒中或心绞痛紧急住院的复合因素（5.5%对7.1%；HR=0.77），卒中风险（26%）和需要血运重建的心绞痛发生率（50%）[8]。效果明显大于在最近的降脂药物二级预防试验中观察到，在早期开始治疗时尤其明显。
因此，秋水仙碱与强化LDL-C降低治疗的结合代表了一种新的策略，可以降低已确诊ASCVD或具有多种心血管危险因素的患者的炎症和残余风险。然而，秋水仙碱通过肝脏的CYP3A4和P-gp代谢，经肾脏排泄，不良反应可导致>10%的患者停药。因此，它与强效CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂的联合使用增加了秋水仙碱的暴露量，并得到了控制。重要的是，报告的非心血管死亡发生率的增加，尽管在统计学上并不显著，但值得进一步研究和谨慎的IV期药物警戒。
1.2 索格列净(Sotagliflozin)，首个SGLT1/2抑制剂，用于治疗HF
索格列净是第一种口服钠葡萄糖共转运蛋白（SGLT）1型和2型抑制剂，分别负责胃肠道葡萄糖吸收和肾近端小管葡萄糖再吸收。基于SOLOIST-WHF9和SCORED10 3期心血管结局试验，FDA批准了索格列净作为一种药物，可降低心血管死亡、HF住院和成人HF紧急就诊的风险。SOLOIST-WHF试验显示，与安慰剂相比，索格列净可显著降低患者的心血管死亡率、因HF住院率和HF急诊就诊的复合事件风险。①HF患者，无论糖尿病状态和射血分数如何（包括HFpEF和HFrEF在内的全射血分数心衰）；②有糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和其他心血管危险因素的患者。
SOLOIST-WHF试验招募了1 222名最近因HF恶化而住院的2型糖尿病（T2D）患者[9]，与安慰剂相比，9个月后，在出院前或出院后不久开始服用索格列净，降低了心血管死亡率和住院率以及HF的急诊就诊率（每100人年51.0例对76.3例；HR=0.67），也降低了HF的急诊就医率和住院率，但没有降低心血管死亡率。SCORED试验招募了10 584名患有T2D、CKD[估计肾小球滤过率（eGFR）25~60 mL/min/1.73 m2]和心血管风险的患者[10]。与安慰剂相比，16个月后，索格列净降低了心血管死亡率、HF住院率和HF紧急就诊率的复合值（每100患者年5.6对7.5次事件；HR=0.74），但没有降低心血管死亡率。在这两项试验中，5.5%的患者因药物不良反应而停用索格列净。
1.3 玛伐凯泰(Mavacamten)治疗梗阻性肥厚性心肌病的新适应症
2023年批准玛伐凯泰用于该适应症是基于3期VALOR-HCM试验的累积长期结果，该试验随机选择了112名症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者（NYHA HF III-IV级为93%）和平均运动后左心室流出道（LVOT）压差为84 mmHg的患者，将其转介给玛伐凯泰（5~15mg/天）或安慰剂进行间隔缩小治疗（SRT）[11]。基线时分配给玛伐凯泰的患者继续服用该药物56周；服用安慰剂的患者从第16周到第56周（40周暴露）交叉服用玛伐凯泰。在第56周，玛伐凯泰组56名患者中有5名（8.9%）和安慰剂交叉组52名患者中的10名（19.2%）继续达到综合疗效终点。在最初的玛伐凯泰组的56名患者中，只有3名（5.4%）和安慰剂交叉组的52名患者中有3名（5.8%）选择接受SRT。因此，玛伐凯泰减少了对SRT的需求，持续改善了静息和瓦尔萨尔瓦相关的LVOT梯度和症状。
二
降脂药物
2.1 贝培多酸(Bempedoic acid)最近的临床试验减少了他汀类药物不耐受患者的主要不良心血管事件
他汀类药物是降低原发性和继发性ASCVD风险的一线疗法[12]，但近10%的患者报告他汀类药物不耐受。贝培多酸是一种前药，需要通过长链酰基辅酶a合成酶1转化为活性代谢产物，这种酶在肝脏中大量表达，但在骨骼肌中不存在。贝培多酸是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，可抑制肝脏中的胆固醇合成，并将LDL-C水平降低18~20%（与依折麦布联合使用可降低40%）[13]，但其对心血管结果的影响尚不确定。CLEAR Outcomes试验随机分配了13 970名CVD高危患者，随机分成服用贝培多酸（每天180 mg）或安慰剂[14]。大约70%的患者需要二级预防治疗，30%的患者需要一级预防治疗。6个月后，贝培多酸将平均基线LDL-C水平（139.0 mg/dL）降低了29.2 mg/dL。40.6个月后，贝培多酸（与安慰剂相比）降低了主要不良心血管事件（MACE）的复合物终点，定义为心血管原因导致的死亡、非致命性MI、非致命卒中或冠状动脉血运重建（11.7%对13.3%；HR=0.87），心血管死亡、非致死性卒中或非致死性心肌梗死的复合物终点发生率（HR=0.85），致命或非致命性MI的复合物发生率（HR=0.77），以及冠状动脉血动重建的发生率。然而，贝培多酸对致死性或非致死性中风、CVD或全因死亡没有显著影响。
贝培多酸还使高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平降低了22%。有趣的是，一项亚组分析发现，贝培多酸的益处有利于一级预防队列（HR=0.68），但不利于二级预防队列的益处（HR=0.91）。在对来自CLEAR Outcomes试验的4 206名心血管风险升高但没有既往临床事件（一级预防）的患者进行的分析中，在平均随访39.9个月后，贝培多酸显著降低了LDL-C（30.2 mg/dL）和hs-CRP水平（0.56 mg/L），以及从随机化到首次出现心血管死亡、非致命性MI、非致死性卒中或冠状动脉血运重建复合因素的时间（HR=0.70）[15]。贝培多酸还降低了心血管死亡、MI或中风（HR=0.64）、MI（HR=0.61）、心血管死亡（HR=0.61）和全因死亡率（HR=0.73），但未降低中风或冠状动脉血运重建的发生率。因此，对于无法或不愿意服用推荐剂量他汀类药物的患者，贝培多酸显著降低了主要心血管不良事件（MACE），尽管必须仔细监测一些副作用，包括高尿酸血症、痛风、肝酶升高和肌腱断裂的可能性，并且应考虑与他汀类药物联合使用时肌病风险的增加[13]。未研究贝培多酸对LDL-C水平较低或接受他汀类药物治疗的患者心血管事件的影响。
2.2 他汀类药物的年龄依赖性效应
他汀类药物引起的LDL-C降低存在较大的个体间差异。这种变异性的一个可能原因是年龄，因为在关键的随机对照试验中，老年人的代表性不足。一项基于丹麦全国注册的队列研究招募了82 958名开始接受辛伐他汀或阿托伐他汀治疗的成年人（13%≥75岁；16%<50岁）[16]。低至中等强度他汀类药物与LDL-C水平的显著降低与年龄相关，老年大于年轻人（辛伐他汀20
mg为39.0%对33.8%；阿托伐他汀20mg为44.2%对40.2%）。对于年龄≥75岁或<50岁的起始者，调整后的年龄减少百分比差异（PRD）为2.62个年龄点，一级和二级预防的关联是一致的（分别为2.54和2.32个百分点），但对于高强度他汀类药物的起始者（阿托伐他汀，40 mg：1.36个百分点；阿托伐他汀80 mg：-0.58个百分点）的关联较小。因此，对于不良事件风险较高的老年人，低至中等强度他汀类药物可能是更合适的初始治疗。
2.3 治疗冠心病(CAD)患者的靶向或高强度他汀类药物
对于CAD患者，指南建议使用他汀类药物大幅降低LDL-C水平，以减少未来的不良心血管事件[12,17]。可以使用两种治疗策略：首先使用高强度他汀类药物进行初始治疗，以使LDL-C降低至少50%，或者首先使用中等强度他汀类治疗，并滴定至特定水平的LDL-C。第一种策略引起了人们对药物反应和不良反应出现的个体差异的担忧，而第二种策略可能允许采取量身定制的方法，促进患者与医生的沟通，并提高对治疗的依从性。LODESTAR试验评估了以LDL-C水平在50~70 mg/dL之间为目标的治疗靶向策略是否不劣于在CAD患者中使用高强度他汀类药物（瑞舒伐他汀20 mg或阿托伐他汀40 mg）[18]。在3年的随访中，LDL-C浓度没有差异，治疗靶向LDL-C策略对于全因死亡、MI、中风或冠状动脉血运重建的复合主要结局不劣于高强度他汀治疗（8.1%对8.7%；非劣效性P<0.001）。因此，治疗靶向策略可能允许针对他汀类药物治疗采取量身定制的方法。
在3年随访的亚组分析中，瑞舒伐他汀（平均剂量17.1mg/天）和阿托伐他汀（均值36mg/天，HR=1.06）[19]，尽管瑞舒伐他汀组达到LDL-C水平<70mg/dL的受试者频率高于阿托伐他汀组。有趣的是，瑞舒伐他汀组患者的平均LDL-C水平略低于阿托伐他汀组（1.8比1.9 mmol/L；P<0.001），但与需要抗糖尿病治疗（HR=1.39）和白内障手术（HR=1.66）的新发糖尿病发病率较高有关。鉴于糖尿病和白内障之间已知的关系，关于白内障的发现可能是由糖尿病介导的。
2.4 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂开发的新进展
目前可用的针对PCSK9的治疗方案，包括单克隆抗体[依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西洛尤单抗（alirocumab）]和小干扰RNA[英克西兰（inclisiran）]，在他汀类药物治疗的基础上皮下给药时，LDL-C降低了50~60%[20]。MK-0616是第一个与PCSK9结合的口服生物可利用、肾排泄的大环肽。最近的一项2b期试验招募了375名患有高胆固醇血症和多种心血管危险因素的患者，报告称，与安慰剂相比，8周时MK-0616（6~30mg/天）导致LDL-C在统计学上显著降低，在剂量≥12mg时观察到安慰剂调整后的降低>55%[21]。由于样本量小和随访时间短，需要进行更大规模的试验来确认MK-0616的安全性和有效性，以及它作为高胆固醇血症患者注射PCSK9抑制剂的有价值替代品的潜力。
三
小 结
我们总结了2023年心血管药理学的最新相关进展，包括批准了两种一流药物（秋水仙碱和索他列净），以及更新了马伐坦的适应症，以减少oHCM患者对SRT的需求/资格。已有新的证据表明，已上市的药物可用于治疗高胆固醇血症患者（贝米多酸、他汀类药物）。最后，在2期和3期临床试验中正在研究的大量心血管药物可能会在未来几年开发出预防、治疗和管理CVD的新药。
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声明：本文为原创内容，作者郑刚（泰达国际心血管病医院，天津300457），以上仅代表作者本人观点，仅用于学习交流，版权归原作者所有。
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