它的底层逻辑，是通过测量悬浮肿瘤DNA，来反映体内肿瘤负荷的大小，从而在传统影像学之前，提前发现肿瘤的残余状态与进展风险，从而为后续的随访和干预提供重要的辅助信息。毫无疑问，MRD技术出现，给很多早期肺癌患者群体吃了一个大大的定心丸。因为相当多的早期肺癌患者，面临的是这么个情况，即：有复发风险，但却不需要辅助治疗。所以就是碰运气，绝大多数都不会复发，但运气差一些的，也许就复发了。在这种情况下，如果可以通过MRD提供风险预判，那就相当于多了一层保障，何乐而不为？MRD真的有这么好吗？
MRD的流派之争
MRD作为一项新兴技术，目前还没有非常统一的标准。它包括很多流派，主要有：第1种：肿瘤未知的固定化panel（tumor-agnostic），不用测组织，直接抽血就可以，抽血的项目都是统一固定的。第2种：肿瘤已知的固定化panle（tumor-informed），先测组织再抽血，抽血的项目也是统一固定的。第3种：肿瘤已知的个性化定制panel（PROPHET），也是先测组织再抽血，唯一不同之处在于抽血项目是基于前期组织检测结果的不同而定制的，每个人都不一样。这三种路线，其实都有研究在做，也各有各的说法，各有各的合理性。
2023年10月，在知名医学期刊 Cancer Cell 上刊载了来自北京大学人民医院胸外科团队的一项前瞻性临床研究，即MEDEL研究。
在这个研究中，作者通过前瞻性搜集的181例手术切除肺癌患者的血清标本，包括IA期77例、IB期37例、II期34例和III期32例，比较三种不同路线下的检测效能。最终发现，经由燃石医学设计的个性化定制的检测方法，展现出了较为可靠的检出效能和风险预判，其主要结果包括以下方面。个性化定制的检测方法在151例术前血液标本中，检出了63例MRD阳性样本，显著高于另外两种固定化MRD的检测方法，在肺腺癌群体中尤甚，在早期患者中更为明显。
而且，更高的检出率，意味着可以更精准地识别出高危患者所带来的可能获益。数据显示，156份术后血清学标本中，经由个性化定制检测发现19例MRD阳性患者，检出率12.2%，而这个检出率在肿瘤已知的固定化panle（tumor-informed）是5.1%（8/156），而在肿瘤未知的固定化panel（tumor-agnostic）则是2.6%（4/156）。进一步分析发现，个性化定制检出的MRD状态，可以更好地区分患者的复发风险，识别高危人群。
![]()
整组患者中，有110名患者总共357例血浆标本，在术后接受了至少2次随访（1次landmark+1次随访）。分析显示，长期监测持续阴性的患者，有96.6%的概率最终没有出现复发事件，阴性预测值达96.6%；长期监测过程中出现阳性的患者，有84.2%的概率最终出现了复发事件，阳性预测值84.2%。比较发现，个性化定制所实现的长期随访，可以实现比其他路线更好地预判复发事件。
![]()
据此，作者提出可以在现阶段TNM分期基础上，融入个性化MRD检测结果，组建新的分期系统（TNMB）。具体而言，就是将MRD阴性且为I期的患者分为新版I期，MRD阴性且为II-III期的患者分为新版II期，而MRD阳性的患者归类为新版III期。生存曲线显示，新版分期可以比旧版分期更好地区分患者的复发风险。![]()
在我心中，MRD一直是个很好的技术，有相当广阔的应用前景。
比如，外周血检测难以突破血脑屏障带来的信息限制，所以现阶段MRD的检测无法有效预判单纯性脑转移的不良事件。比如，平台和平台之间、流派和流派之间难以言表又无处不在的标准差异。MEDAL研究这次探讨的是检测流派对MRD检出效能的影响。
为了达到这个目的，作者别出心裁地选了一块最难啃的骨头，用最硬核的方式去进行比较和分析。所谓最难啃的骨头，是MEDAL研究中180例患者，有114例是I期，包括77例IA期和37例IB期。所谓最硬核的方式，是所有标本都用3个流派各测1次，然后直接比较。早期肺癌原本肿瘤负荷就很小，随着原发肿瘤的手术切除，残存的ctDNA将变得更难捕获，选择这样的群体去检验3种流派技术，就是用最难考的卷子去区分好坏学生。最终，个性化定制的方法在Landmark单次检测就实现了12.2%的检出率和80%+的阴性预测值，实现了相比其他技术流派更好的检出率和预测效能。这样的结果，和2024年ASCO的ADAURA事后MRD分析，形成了巨大的反差。整个研究中，作者针对术后血清标本开展Landmark检测，居然只有8%的检出率，其中，IB期患者全阴，II期检出8%，IIIA期检出13%。值得注意的是，在96名Landmark检测阴性的患者中，截至末次随访，居然有79名患者发生复发，复发比例高达82.3%！Landmark单次检出的阴性预测值只有可怜的17.7%。而这样的结果，居然是来自II-IIIA期占主要人群的ADAURA研究，真是令人一言难尽……所以我说，尽管同为前瞻性临床研究，但结果与结果之间，绝对不能笼统地解读为MRD的功效，而应该是具体到某个平台、采用某种流派的检测技术所实现的MRD的功效。不可否认，MRD这个技术并非尽善尽美，仍存在较大打磨和提升的空间，因此，不宜报以过高的期待，需视经济实力量力而行，借钱去做MRD的做法并不值得提倡。但也应该承认，在过硬的平台和技术流派的加持下，它确实可以为那些存在复发风险的患者提供重要的辅助信息，从而协助辅助治疗的决策和随访监测。所以，回到标题的那个问题：早期肺癌的MRD检测，到底有没有意义？我相信，如果我们都能用科学、严谨的态度去对待它，接受它的优势，理解它的不足，期待它的未来，每个人就会有自己的选择和答案。
